Gerandomiseerde gecontroleerde trial naar fosfomycine als alternatieve orale nabehandeling voor gecompliceerde urineweginfecties

Enterobacteriaceae zijn in toenemende mate resistent voor de op dit moment
beschikbare orale antibiotica, zoals co-trimoxazol, ciprofloxacine of
amoxicilline+ clavulaanzuur. Hierdoor ontstaan er problemen in de orale
behandeling van gecompliceerde urineweginfecties. Als er geen beschikbare orale
behandeling is, moeten patiënten de gehele kuur intraveneus worden behandeld,
vaak in het ziekenhuis. Intraveneuze behandelingen en ziekenhuisopnamen brengen
risico's met zich mee, zoals een lijnsepsis, een delier of een
ziekenhuisinfectie. Het gebruik van ciprofloxacine wordt daarnaast in vele
ziekenhuizen beperkt door de negatieve ecologische invloed, het veroorzaakt
namelijk veel resistentie. Het vinden van een geschikt alternatief voor
ciprofloxacine is dus van groot belang.


Het onderzoeken van alternatieve orale antibiotische behandelingen voor een
gecompliceerde urineweginfectie is daarom essentieel. Fosfomycine-trometamol is
een potentiële kandidaat. Het bezit een sterke bactericide werking tegen
Enterobacteriaceae en de huidige resistentie onder, de meest voorkomende
verwekker, Escherichia coli is laag(<1%). Er is ruime ervaring in het gebruik
van fosfomycine-trometamol. Het wordt als eenmalige gift voorgeschreven in
tabletten van 3000mg voor een ongecompliceerde cystitis bij vrouwen.
Intraveneus wordt het in veel hogere doseringen voorgeschreven als
reservemiddel bij een ernstige sepsis. Door de ruime ervaring weten we dat
fosfomycine een gunstig bijwerkingenprofiel heeft. In de FORECAST studie wordt
fosfomycine-trometamol 3000mg per os elke 24 uur gedoseerd gedurende een totale
antibiotische behandeling van 10 dagen. In deze dosering bereikt fosfomycine
adequate concentraties (>MIC) in de urine, de blaaswand en het plasma. De
hypothese is dat fosfomycine-trometamol non-inferieur is aan de bestaande
behandeling met ciprofloxacine in de nabehandeling van een gecompliceerde
urineweginfectie.

In de FORECAST-ECO onderzoeken we de invloed van fosfomycine-trometamol en
ciprofloxacine op het microbioom en resistoom van de darm. Hiermee kunnen we
voorspellingen doen over het ontstaan van resistentie tegen beide middelen en
daarom indirect over de toekomstige toepassing.

Het primaire doel van de FORECAST studie is het aantonen van non-inferioriteit
van fosfomycine-trometamol vergeleken met ciprofloxacine als orale
nabehandeling van urineweginfecties met systemische symptomen als onderdeel van
antibiotische behandeling van in totaal 10 dagen op de klinische genezing
(afnemen/wegblijven van klachten) en overleving 6-10 dagen na het einde van de
behandeling.

Als non-inferioriteit eenmaal bewezen is, dan kan fosfomycine bij deze
populatie als nabehandeling worden gebruikt in plaats van de andere orale
opties. In sommige centra zal fosfomycine verkozen worden boven ciprofloxacine,
omdat dit laatste restrictief gebruikt wordt vanwege de nadelige ecologische
effecten. De studie levert niet direct het bewijs voor werkzaamheid bij
ciprofloxacine resistente Enterobacteriaceae, echter er is geen reden om aan te
nemen dat het niet ook effectief zal zijn voor deze verwekkers indien ze in
vitro gevoeligheid vertonen voor fosfomycine.

Voor het bepalen van het juiste gebruik in de toekomst, is het nodig om de
invloed op resistentievorming te bekijken. Daarom is de FORECAST-ECO opgezet.
En de FORECAST-FAR heeft als doel om de farmacokinetiek en dynamiek van beide
middelen te onderzoeken om het domein voor toekomstig gebruik op aan te passen.

De FORECAST studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, dubbel-dummy,
multicenter, non-inferioriteit onderzoeker geïniteerde trial.

De FORECAST-ECO en FAR zullen worden uitgevoerd op 30 deelnemers van de
FORECAST studie.

Patienten die voldoen aan de in- en exclusiecriteria en tekenen voor informed consent, worden gerandomiseerd ingedeeld in een van de volgende armen: - studie-arm, waarbij ze het werkzame medicament fosfomycine-trometamol 1d3000mg krijgen als sachet voor oplossing en een placebo niet te onderscheiden van ciprofloxacine als capsule 2d1 - controle-arm, waarbij ze een placebo niet te onderscheiden van fosfomycine als sachet voor oplossing 1d1 en het werkzame medicament ciprofloxacine als capsule 2d500mg De totale antibioticaduur in beide groepen is 10 dagen; dat is de som van intraveneuze antibiotica en de studiebehandeling. Dus hoe langer de intraveneuze antibiotische behandeling duurt, minimaal 2 dagen en maximaal 5 dagen, hoe korter de patiënten worden nabehandeld, minimaal 5 dagen en maximaal 8 dagen. Dit is overeenkomstig met de nationale SWAB richtlijn voor gecompliceerde urineweginfecties.

Voor proefpersonen in de FORECAST studie gelden naast de normale gang van
zaken, de volgende aangepaste procedures:

-Na het tekenen van informed consent, zal er bij enkele deelnemers een extra
venapunctie moeten worden verricht voor vaststelling van de exclusiecriteria.
Dit geldt alleen als er twijfel is over een zwangerschap, over een goede
nierfunctie of neutropenie (neutrocytengehalte)
-Proefpersonen ontvangen een dagboek voor het bijhouden van de medicatie
inname.
-Omdat het een dubbel-dummy protocol is, moeten alle patiënten zowel het
actieve medicament als een placebo innemen, dus per dag 1 sachet voor oplossing
en 2 capsules.
-Na de behandeling zal er eenmaal een visite en eenmaal een telefonisch
interview worden verricht met de proefpersoon met vragen betreffende het
herstel en klachten. Dit zal respectievelijk 30 en 15 minuten duren.
Proefpersonen moeten urine verzamelen hiervoor.
-Voor een ongecompliceerde pyelonefritis bij vrouwen volstaat volgens de
Nederlandse richtlijnen een behandeling van 7 dagen ciprofloxacine. Echter de
proefpersonen in de FORECAST studie zijn zieker of kwetsbaarder, aangezien ze
opgenomen in het ziekenhuis en een intraveneuze antibiotische behandeling
krijgen. Een antibioticaduur van 10 dagen is daarom adequaat voor de
studiepopulatie.

Patiënten zullen mondeling en schriftelijk worden ingelicht over de risico's
van deelname voordat ze informed consent tekenen. Ze krijgen in ieder geval 3
uur om deelname te overwegen en indien meer tijd nodig is, overleggen we met de
behandelaar of dit logistiek mogelijk is. Er is een beperkte tijd, omdat het
nadelig kan zijn om patienten onnodig extra lang intraveneus te behandelen.
Mocht de deelnemer de beslissing niet kunnen nemen, dan wordt zij
ge-excludeerd. Ze kunnen na het tekenen voor deelname op elk moment alsnog
besluiten om hun deelname in te trekken, zonder dat dit negatieve consequenties
heeft voor de patiënt.
Er is een ruime ervaring in het gebruik van fosfomycine-trometamol; het is een
veilig middel met weinig bijwerkingen. Het gunstige farmacokinetische profiel
maakt het een geschikt medicament voor gecompliceerde urineweginfecties, met
een hoge biologische beschikbaarheid en een goede weefselpenetratie, welke
leiden tot hoge concentraties in de urine, de blaaswand en voldoende
concentraties in het plasma om E.coli te behandelen. Het huidige klinische
bewijs komt uit observationele studies, maar wijst op een goede effectiviteit
voor de indicatie en de dosering waarop het wordt voorgeschreven in de FORECAST
trial.

Onze inclusiecriteria zijn ontworpen om de dagelijkse kliniek te weerspiegelen,
maar met name om rekening te houden met de veiligheid van proefpersonen. Alleen
wilsbekwame patiënten worden geïncludeerd. Dit betekent direct dat patiënten
met een delier worden uitgesloten. Een delier is niet zelden een teken van
systemische infectie en zeker een teken van kwetsbaarheid. Patiënten worden
alleen geïncludeerd als een gecompliceerde urineweginfectie de werkdiagnose is
en de hoofdreden van opname. Dit voorkomt dat een patiënt die opgenomen ligt in
verband met een myocardinfarct en als nevendiagnose een gecompliceerde
urineweginfectie, wordt geïncludeerd. Wij denken namelijk dat artsen veel
sneller intraveneuze antibiotica voorschrijven als een patiënt toch al
opgenomen ligt. De resultaten zijn niet representatief en weerspiegelen niet
het doel van ons onderzoek. Patiënten worden alleen geïncludeerd als ze vooraf
adequaat zijn voorbehandeld met intraveneuze antibiotica. Dit betekent dat de
geïsoleerde bacterie bewezen gevoelig moet zijn voor de gegeven intraveneuze
therapie. Daarnaast moeten patiënten voldoen aan de criteria voor een veilige
intraveneuze naar orale switch. Proefpersonen zijn op het moment van inclusie
dus niet acuut ziek. Omdat een gecompliceerde urineweginfectie een andere
entiteit is bij mannen en daarbij gepaard gaat een verschillende behandelduur,
andere eindpunten, besluiten we om mannen niet te includeren.
De exclusiecriteria zijn ontworpen met het doel om kwetsbare groepen als
zwangeren of borstvoedende vrouwen te excluderen. Patienten met een allergie
voor fosfomycine of ciprofloxacine of met interacterende medicatie die niet
gestaakt of gepauzeerd kunnen worden zonder nadelen voor de patient worden
ge-excludeerd. Ciprofloxacine en fosfomycine mogen niet in deze dosering
gebruikt worden bij een slechte nierfunctie (patiënten die een gelijktijdige antibacteriële behandeling behoeven voor een
ander doel, worden uitgesloten. Specifieke patiëntgroepen worden ook
ge-excludeerd, zoals een neutropenie.

Tenslotte hebben we een DSMB ingeschakeld van het UMC Utrecht, die een
gedeblindeerde interim analyse zullen uitvoeren na inclusie van 100 patienten
(50 per arm). Zij kunnen adviseren om bij onverwachte inferioriteit van een
medicament of bij meer dan verwacht ernstige bijwerkingen de studie te
pauzeren, aan te passen of zelfs te staken.

Belangrijke onderdelen van de behandeling, zoals de duur van de
ziekenhuisopname en de duur van de intraveneuze behandeling staan niet
beschreven in het studieprotocol en wijken dus niet af van de normale gang van
zaken. Dit vormt geen extra belasting voor de patienten. De risico's van de
studie zijn, mede door aangepaste in- en exclusiecriteria beperkt. Wij schatten
wij de risico's en belasting van de FORECAST in als laag.

FORECAST-FAR: Deelnemers worden gevraagd om deel te nemen aan dit extra
onderzoek. De risico's voor de deelnemers is beperkt, maar het kan wel een
belasting betekenen. Ze moeten namelijk een extra ochtend naar de
dagbehandeling komen voor het afnemen van bloed en het inleveren van urine.
Hiervoor krijgen ze weliswaar een vergoeding.

FORECAST-ECO: Deelnemers worden gevraagd om deel te namen aan dit onderzoek. Er
zijn geen risico's aan verbonden, maar de belasting is aanwezig. Ze moeten
namelijk op 5 momenten ontlasting opsparen en de onderzoeker bellen om het om
te halen.