Een Multicenter, Fase 1B-/Fase 3-Onderzoek naar Avelumab (MSB0010718c) in Combinatieregimes, waaronder een Immuunagonist, Epigenetische Modulator, CD20 Antagonist en/of Conventionele Chemotherapie, bij Patiënten met Recidief of Refractair Diffuus Grootcellig B-cellymfoom (DLBCL).

1. Een van de volgende, zoals gedefinieerd door de WHO classificatie 2016, lymfoide neoplasme en histologisch bevestigd:
- Diffuus grootcellig B cel lymfoom (DGBCL), niet anders gespecificeerd (NOS).
- Germinale centra B-cell type (GCB)
- Geactiveerde B-cell type (ABC)
- Hooggradig B-cell lymfoom (HGBCL)
- HGBCL met MYC en BCL2 en/pf BCL6 rearrangementen
- T-cell histocyten-rijpe groot b-cell lymfoom
- EBV + DLBCL, NOS
- HHV8 + DLBCL, NOS
2. Documentatie waaruit blijkt dat er sprake is van een recidiverende of refractaire ziekte na ten minste 2 (en ten hoogste 4) lijnen van voorafgaande chemotherapie met meerdere middelen waar ook rituximab deel van uitmaakte en die ook een autologe stamceltransplantatie kan omvatten, tenzij de patiënt niet geschikt wordt geacht voor intensieve tweedelijnschemotherapie of autologe stamceltransplantatie. Patiënten die niet geschikt zijn voor een intensieve tweedelijnschemotherapie moeten eerder ten minste één gecombineerd chemotherapieregime met rituximab hebben ontvangen.
3. Bij patiënten die eerder met bendamustine werden behandeld, moet de responsduur 6 maanden zijn geweest.
4. Gedocumenteerde uitgangswaarde voor meetbare ziekte met ten minste 1 bidimensionale laesie met langste diameter > 1,5 cm op de CT-scan met een verhoogde zichtbaarheid op een PET-scan met fluorodeoxyglucose (FDG).
5. Bij de screening wordt een biopsie verzameld (gearchiveerd of recent of bij screening afgenomen).
6. Een geschatte levensverwachting van 3 maanden.
7. Minimaal 18 jaar.
8. Een performancestatus (PS) van 0 of 1 op de ECOG-schaal (Eastern Cooperative Oncology Group).
9. Alle ongewenste voorvallen (bijwerkingen) moeten zijn afgenomen tot NCI CTCAE v.4.03 graad 1 (met uitzondering van alopecie en andere bijwerkingen van graad 2 die naar het oordeel van de onderzoeker niet als medisch relevant worden beschouwd).
10. De beenmergfunctie van de patiënt moet voldoende zijn, met inbegrip van:
a. Absolute neutrofielentelling (ANC) 1,5 x 109/l;
b. Trombocytentelling 100 x 109/l;
c. Hemoglobine 8 g/dl.
11. De leverfunctie van de patiënt moet voldoende zijn, met inbegrip van:
a. Totale bilirubinewaarde 1,5 × bovengrens van normaal (ULN);
b. Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanine-aminotransferase (ALAT) 2,5 x ULN.
12. De nierfunctie van de patiënt moet voldoende zijn, wat wordt gedefinieerd als een creatinineklaring van 40 ml/min, berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule.
13. Zwangerschapstest in serum of urine (bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd) moet negatief zijn.
14. Vrouwelijke patiënten die niet in de vruchtbare leeftijd zijn moeten aan ten minste 1 van de volgende criteria voldoen:
• Ze hebben de postmenopauzale status bereikt, wat als volgt wordt gedefinieerd: staken van de normale menses gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder andere pathologische of lichamelijke oorzaak; status kan worden bevestigd met een FSH-waarde (follikelstimulerend hormoon) in serum aan de hand waarvan de postmenopauzale status wordt bevestigd;
• Ze hebben een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale oöforectomie ondergaan;
• Ze hebben medisch bevestigd eierstokfalen.
Alle andere vrouwelijke patiënten (met inbegrip van vrouwelijke patiënten met tubaligatie) worden als vruchtbaar beschouwd.
15. Moet bereid zijn om profylactische granulocyten colonie stimulerende facto (G-CSF) in alle cycles to ontvangen, voor patienten >=60 jaar die gerandomiseerd zijn in arm C.
16. Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd toestemmingsformulier waaruit blijkt dat de patiënt is geïnformeerd over alle op het onderzoek betrekking hebbende aspecten.
17. De patiënt moet bereid en in staat zijn zich te houden aan geplande bezoeken, het behandelplan, laboratoriumonderzoek en andere onderzoeksprocedures

1. Actief/symptomatisch lymfoom van het centraal zenuwstelsel (CZS) op basis van klinische evaluatie.
2. Eerdere orgaantransplantatie met inbegrip van allogene SCT.
3. Eerdere therapie met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of een met een antistof tegen anti-cytotoxische T-lymfocyt geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4) (met inbegrip van ipilimumab, tremelimumab of een ander antilichaam, of een geneesmiddel dat zich specifiek richt op T-cel-costimulerende of immuuncheckpoint-routes).
4. Gebruik van een standaard experimentele antikankertherapie binnen 2 weken voor eerste dosering studiemedicatie, met inbegrip van cytoreductieve therapie en radiotherapie, immunotherapie of cytokinentherapie (met uitzondering van erytropoëtine).
5. Gebruik van een antikankertherapie zonder geneesmiddelen, met inbegrip van chimerische antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie (CAR-T-celtherapie).
6. Zware operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Diagnose van een andere maligniteit 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van: (i) afdoende behandelde huidkanker van het type basaalcel of plaveiselcel, (ii) carcinoom in situ van de borst of cervix, of (iii) laaggradige (Gleason 6) prostaatkanker onder observatie zonder plannen voor een behandelinterventie (bv. operatie, bestraling of castratie).
8. Ziektegeschiedenis met daarin een positieve test voor hiv (humaan-immunodeficiëntievirus) of aids (acquired immunodeficiency syndrome).
9. Bij de screening een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (als de anti-HCV-antilichaamtest bij screening positief was: positief voor HBV-oppervlakteantigeen, positief voor HBV-kernantilichaam of voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA)).
10. Actieve infectie waarvoor systemische therapie noodzakelijk is.
11. Binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie en tijdens deelname aan het onderzoek is vaccinatie niet toegestaan, met uitzondering van toediening van geïnactiveerde vaccins.
12. Actueel gebruik van immunosuppressiva, MET UITZONDERING VAN de volgende middelen:
a. intranasale, geïnhaleerde, oogdruppels, topicale steroïden of lokale steroïdinjectie (bijv. intra-articulaire injectie);
b. systemische corticosteroïden in fysiologische doses prednison 10 mg/dag of equivalent;
c. steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. premedicatie bij CT-scan).
13. Actieve auto-immuunziekte die door gebruik van een immunostimulerend middel kan verergeren. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis, of hypo- or hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling noodzakelijk is, zijn geschikt voor deelname.
14. Bekende anafylaxie of ernstige overgevoeligheidsreacties op rituximab of andere monoklonale antilichamen, mannitol of een van de preparaten die in dit onderzoek worden gebruikt of voor preparaten met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling.
15. Klinisch significante (te weten: actieve) cardiovasculaire ziekte: cerebraal vasculair accident (CVA)/beroerte /transiënte ischemische aanval (TIA)/symptomatische longembolie (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), instabiele angina pectoris, decompensatio cordis (NYHA-klasse II) of ernstige hartritmestoornis waarvoor medicatie noodzakelijk is, andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen (waaronder colitis, inflammatoire darmziekte, pneumonitis, niet-gereguleerde astma of psychiatrische aandoeningen, waaronder recente (binnen het afgelopen jaar) of actieve suïcidale ideatie of suïcidaal gedrag, of afwijkende laboratoriumuitslagen die het risico van deelname aan het onderzoek of van toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen zouden kunnen vergroten, de interpretatie van de onderzoeksresultaten zouden kunnen verstoren of, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zouden maken voor deelname aan dit onderzoek.
16. Bekende voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik.
17. Zwangere vrouwelijke patiënten; vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven; vruchtbare mannelijke patiënten en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die niet bereid of in staat zijn om gedurende een gedefineerde tijdsspanne, afhankelijk van de studiebehandeling zoals toegewezen volgens het protocol en in overeenstemming met de lokale voorschriften voor individuele medicijnen, 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken.
18. Patiënten die bij de onderzoeksinstelling in dienst zijn en die rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun familieleden, personeelsleden van de instelling die anderszins onder supervisie staan van de onderzoeker, of patiënten die in dienst zijn bij Pfizer, met inbegrip van hun familieleden, en direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek.
19. Deelname aan andere onderzoeken met een of meer onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 en/of tijdens deelname aan het onderzoek.
20. Huidig gebruik of voorziene noodzaak van behandeling met geneesmiddelen die bekend staan als sterke CYP1A2-remmers, waaronder toediening ervan binnen 10 dagen voorafgaand aan randomisatie van de patiënt (bv. ciprofloxacine, fluvoxamine, clinafloxacine, exoxacin, oltipraz, propranolol, rofecoxib, thiabendole en zafirlukast).
21. Huidig gebruik of voorziene noodzaak van behandeling met geneesmiddelen die bekend staan als sterke CYP1A2-inductoren, met inbegrip van toediening ervan binnen 10 dagen voorafgaand aan randomisatie van de patiënt (bv. omeprazol, fenytoïne).