Vaststellen de maximale verdraagbare dosering (MTD) en de aanbevolen Fase II dosis (RP2D) van TAS-119.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Bepaling van de maximale verdraagbare dosering (MTD) en de aanbevolen dosering
(RP2D, 200 mg BID) van TAS-119.
Secundaire uitkomstmaten
Veiligheid:
* Evaluatie van de haalbaarheid en verdraagbaarheid van TAS-119 in de
behandeling van gevorderde solide tumoren;
Effectiviteits resultaat (radiologische beoordeling van solide tumoren zal
tijdens de studie periode uitgevoerd worden en geanalyseerd worden met behulp
van Respons Evaluatie Criteria in Solide Tumoren (RECIST))
* Evaluatie van de voorlopige anti-tumor activiteit van de RP2D van TAS-119 in
de behandeling van solide tumoren;
PK criteria:
* Bepalen van de farmacokinetische eigenschappen van TAS-119;
Verkennend onderzoek:
* Bepalen Fosfo-HH3 (Ser10) en mRNA expressive van BORA, SGOL2, KIF20A en
DEPDC-1 als potentiele farmacodynamische biomarkers voor TAS-119;
* Onderzoek naar het N-myc oncogen en bèta catenine mutatie als voorspellende
biomarker voor TAS-119;
* Onderzoek naar de relatie tussen genetisch polymorfisme van SLCO1B1 en
farmacokinetiek van TAS-119;
* Optioneel: onderzoek naar de aanwezigheid of afwezigheid van circulerende
tumorcellen in het perfere bloed als biomarker om het effect van TAS-119 te
meten (voor behandeling, tijdens behandeling en tijdens progressieve ziekte).
Achtergrond van het onderzoek
TAS-119 behoort tot de farmacologische klasse Aurora A kinase remmers. Aurora A
kinase (AurA) is een belangrijke regulator van mitotische celdelingen, en wordt
geassocieerd met het *checkpoint vorming van het spoelfiguur* en de regulering
van de overgang van G2 naar M fase1. AurA gen-amplificatie en/of overexpressie
zijn in verschillende tumortypen gerapporteerd. Over- expressie van het AurA
gen wordt ook geassocieerd met slechte ziekte progressie en overleving in
verschillende soorten kanker. TAS-119 is een nieuwe, selectieve en oral actieve
molekulaire remmer van AurA. TAS-119 toonde anti-tumorwerking in preklinische
modellen, toegediend als monotherapie en in combinatie met taxanen.
Indicatiegebied dat wordt onderzocht:
Het grootste deel van gevorderde (niet verwijderbare en/of metastaserende)
tumoren blijken niet te genezen en worden uiteindelijk resistent voor de
therapieën die momenteel beschikbaar zijn, inclusief taxanen. Er is daarom een
substantiële, niet vervulde medische behoefte aan nieuwe therapieën tegen
gevorderde tumoren.
Bij monotherapie hebben genafwijkingen in zowel myc amplificatie als in beta
catenin mutatie de potentie om als genomische marker voor drug-gevoeligheid
m.b.t. TAS-119 te dienen. In het bijzonder, gen amplificaties in myc zijn
beschreven in verschillende kankersoorten, zoals prostaatkanker, borstkanker,
kleincellig longcarcinoom, ovariumkanker en neuroblastoma*s. Myc genafwijkingen
en beta catenin mutaties zijn echter niet de enige markers die een gevoeligheid
voor TAS-119 behandeling bepalen. Er zijn meerdere borstkanker cellijnen hoog
gevoelig voor TAS-119 die geen myc noch beta catenin afwijking hebben. Ook
toonde een test met 240 kankercellen, cellijnen die verkregen zijn uit
kleincellig longcarcinoom de hoogste gevoelligheid voor TAS-119 (gebaseerd op
een gemiddelde concentratie die 50% remming vertoonde) vergeleken met cellen
die verkregen werden van andere organen/indicaties.
Doel van het onderzoek
Vaststellen de maximale verdraagbare dosering (MTD) en de aanbevolen Fase II
dosis (RP2D) van TAS-119.
Onderzoeksopzet
Dit is een Fase I, open-label, niet gerandomiseerde, dosisescalatiestudie van
TAS-119, waarbij de veiligheid, verdraagbaarheid, PK, farmacogenomische data,
farmacodynamica en vroegtijdige anti-tumorwerking in patiënten met gevorderde
en inoperabele solide tumoren getest worden. De studie bestaat uit twee
opeenvolgende fases:
A) Dosis Escalatie Fase uitgevoerd in ongeveer 5 doseringsstappen (3 tot 12
patiënten per doseringsniveau) om de MTD te bepalen wanneer TAS-119, 2x per dag
oraal wordt toegediend in een 28-daagse behandelcyclus. Daarnaast wordt de RP2D
(200 mg BID) geëvalueerd in 4- weekse continu doseringschema.
B) Expansie Fase waarbij ongeveer 40 patiënten worden geïncludeerd om
veiligheid en voorlopig effect bij de RP2D. Ongeveer 80 (20 patiënten x 4
indicaties) extra patiënten zullen worden geïncludeerd in een uitbreiding van
de expansiefase om de effectiviteit van RP2D verder te verkennen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
TAS-119 Dosisescalatie: TAS-119 zal tweemaal daags per os worden gegeven, zonder voedselinname (tenminste 1 uur voor of 2 uur na het ontbijt en avondeten) op dagen 1-4, dagen 8-11 en dagen 15-18 van elke kuur. Een kuur duurt 28 dagen in totaal. Geplande doseringen (totale dosis per dag) in de monotherapie zijn 140mg, 300mg, 400mg, 500mg en 600mg. Er zijn 3 evalueerbare patiënten nodig per dosislevel om een dosislevel te kunnen beoordelen. De tweede en derde patiënt in elk dosislevel zullen geïncludeerd worden tenminste 7 dagen nadat de eerste patiënt begonnen is met inname van TAS-119. Verhoging van het dosis level kan alleen gebeuren als het huidige dosislevel verdraagbaar blijkt te zijn en beoordeeld is aan de hand van de criteria die in het protocol zijn beschreven. Elk dosislevel zal nieuwe patiënten includeren. Patiënten zullen binnen hun toegewezen dosislevel blijven. Wisseling tussen dosislevels is niet toegestaan. De definitie van de maximale verdraagbare dosering (MTD) is de hoogste dosering waarin <33% van de patiënten in het dosislevel een dosis limiterende toxiciteit ervaren (DLT) tijdens kuur 1. In de MTD dosisgroep zullen tenminste 6 patiënten behandeld worden. De RP2D (200 mg tweemaal daags) zal gebruikt worden voor de expansie fase. De RP2D is gedefinieerd als een dosis gelijk aan of kleiner dan de MTD, gebaseerd op de evaluatie van alle beschikbare informatie (zoals bijv. Verdraagzaamheid in kuren na Kuur 1, PK en farmacodynamische karakteristieken, of andere safety informatie) bij de start van de Expansie Fase. Daarnaast, zal RP2D (200 mg tweemaal daags) worden geëvalueerd in een extra cohort van 6-12 patiënten (4-weken continu doseringscohort) in de Dosering Escalatie Fase. Deze patiënten zullen 4 weken continue behandeld worden met TAS-119 (dagen 1-4, dagen 8-11, dagen 15-18 en dagen 22-25) voor 28 dagen om de veiligheid en verdraagbaarheid van TAS-119 te beoordelen. TAS-119 Expansie Fase: De RP2D is vastgesteld op 200 mg tweemaal daags. Daarom wordt de Expansie Fase gestart met deze dosis. In de Expansie Fase zal TAS-119 worden toegediend in dezelfde 28-daagse kuur als in de Dosis Escalatie fase (dagen 1-4, dagen 8-11 en dagen 15-18). Indien de 4-weken continu kuur (dagen 1-4, dagen 8-11, dagen 15-18 en dagen 22-25) een aanvaardbaar veiligheidsprofiel aantoont in de Dosis Escalatie Fase, zal dit doseringsschema gebruikt worden in Expansie Fase van het onderzoek. De eerste 10 geïncludeerde patiënten (van elke indicatie) in de Expansie Fase, zullen worden gecontroleerd op werkzaamheid en veiligheid. Een extra 20 patiënten (voor die specifieke sub-groep van patiënten) zal worden geïncludeerd in de verlenging van de Expansie Fase om de werkzaamheid van TAS-119 verder te verkennen. Indien de 4-weken continu kuren (dagen 1-4, dagen 8-11, dagen 15-18 en dagen 22-25) in de Expansie Fase een aanvaardbaar veiligheidsprofiel blijf geven, zullen patiënten 4-weken continu kuren dosering krijgen.
Inschatting van belasting en risico
Monotherapie toxicologie studies uitgevoerd in ratten en honden, tonen
toxiciteiten die als acceptabel worden beschouwd en gelijkwaardig zijn aan
andere anti-kanker behandelingen en lijken grotendeels reversibel te zijn. De
eerste dosis in mensen is bepaald n.a.v. het resultaat in ratten. Dit toonde
dat de STD10 63mg/kg tweemaal daags was, en levert een behoudender dosismodel
voor toedining bij de mens op dan de HNSTD die in honden werd gevonden. In het
algemeen waren de toxiciteitsprofielen gelijk of verbeterd als er afwisselend
gedoseerd werd in plaats van continu. Dit onderbouwt de ratio om een
afwisselende dosering toe te passen.
De meest voorkomende bijwerkingen (mogelijk) gerelateerd aan TAS-119 die gezien
zijn gedurende preklinische studies zijn neutropenie, trombocytopenie en
anemie. Ook gastro-intestinale problemen zoals misselijkheid, braken en diarree
zijn bekend.
Tijdens deze studie zijn twee ongewenste voorvallen met betrekking tot
oogproblemen, gemeld. Beide patiënten kregen last van wazig zicht na de eerste
week behandeling. Eén van de patiënten heeft een overdosering van TAS-119
genomen. Beide patiënten zijn gediagnosticeerd met microcystes in het cornea
epitheel. De symptomen verdwenen of verminderden nadat behandeling met TAS-119
is stopgezet. Extra aanvullend oogonderzoek wordt uitgevoerd bij alle huidige
en toekomstige patiënten als preventieve veiligheidsmaatregel.
Patiënten die deelnemen zullen gevraagd worden om naar de kliniek te komen voor
een screening, en daarna voor dag 1, 4, 8, 15 en 22. Tijdens volgende kuren
(totdat ziekte progressie ontstaat) zullen patiënten de kliniek bezoeken op dag
1, 8 en 15. Patiënten die aan Deel 2 deelnemen zullen de kliniek bezoeken voor
screening, en daarna voor dag 1, 2, 4, 8 en 15. Tijdens volgende kuren (totdat
ziekte progressie ontstaat) zullen patiënten de kliniek bezoeken op dag 1, 8 en
15.
Tijdens deze bezoeken zal bloed afgenomen worden voor klinisch chemische en
hematologische bepalingen, en ook voor farmacogenomisch onderzoek. Mogelijke
bijwerkingen van deze venapunctie is een infectie, bloeduitstortingen en milde
bloedingen. Omdat deze bloedafnames door getraind personeel wordt verricht, is
de kans op deze risico*s beperkt.
ECGs worden gemaakt en aan het einde van elke 2e kuur zal er een tumorevaluatie
plaatsvinden. Tijdens een CT-scan zijn patiënten blootgesteld aan straling. De
dosis van deze straling is vergelijkbaar met het totaal van 3 jaar
blootstelling aan een natuurlijke straling. Patienten die deelnemen worden
ook gevraagd een tumor biopt en niet-tumor weefsel af te staan. Hieraan
gerelateerde risico is een pijnlijke plek ter hoogte van de injectieplaats
gedurende een aantal dagen. Afname van niet-tumor weefsel kan leiden tot een
pijnlijke plek waar de huid is verwijderd.
Publiek
101 Carnegie Center, suite 101 0
Princeton NJ 08540
US
Wetenschappelijk
101 Carnegie Center, suite 101 0
Princeton NJ 08540
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
De patiënt:
1. Is een man of vrouw, van 18 jaar of ouder, die hij/zij vrijwillig de toestemmingsverklaring heeft getekend.
2. Heeft histologisch of cytologisch bevestigd, gevorderde, inoperabele en/of metastaserende solide tumor(en) waarvoor geen geschikte therapie beschikbaar is die mogelijk klinisch voordeel biedt;
3. Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0 of 1 op dag1 van kuur 1.
4. Er moet een formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) tumorbiopt beschikbaar zijn, welke op aanvraag aan de Sponsor kan worden overhandigd;
5. In de Expansie fase: patiënten moeten bereid zijn om tumorbiopt te laten afnemen voorafgaand aan de behandeling (op of voor Dag 1, cyclus 1) en op Dag 4, cyclus 1 (6 uur +/- 2 uur na dosering), wanneer dat, na oordeel van de onderzoeker, als klinisch veilig en doelmatig wordt beschouwd. Deze vraag is optioneel maar wordt geprefereerd voor patiënten in de Dosis Escalatie;
6. Is bereid om voorafgaand aan de behandeling, niet-tumor surrogaat weefsel af te staan voor farmacodynamiek bepalingen (dit houdt in: afname van een 3mm biopt van huid op de arm of achterkant van de hoofdhuid), wanneer dit, volgens oordeel van de onderzoeker, als klinisch veilig en doelmatig wordt beschouwd;
7. Is in staat om medicatie oraal in te nemen (bijvoorbeeld zonder gebruik voedingssonde);
8. Heeft adequaat orgaan functioneren, vastgesteld aan de hand van de volgende criteria:
I) Aspartaat aminotransferase (AST/(serum glutamaat oxaalacetaat transaminase [SGOT]) en alanine aminotransferase (ALT/serum glutamaat pyruvaat transaminase [SGPT]) * 3.0 × bovenste normaalwaarde (ULN).
II) totaal serum bilirubine binnen normaalwaarden. Patiënten met Gilbert's syndroom kunnen als geschikt worden beschouwd wanneer bilirubine * 1x ULN, maar de serum bilirubine ratio geconjugeerd/niet geconjugeerd is > 1 of het meeste serum bilirubine is niet geconjugeerd;
III) Absolute neutrofielen telling * 1500/mm3 (dit is * 1.5x10 9/L IU);
IV) trombocyten telling * 100.000/mm3 (IU: * 100x10 9/L). Transfusie van vol bloed, plaatjes of RCBs is niet toegestaan binnen 1 maand voor start van behandeling met onderzoeksproduct.
V) Hemoglobine * 9.0 g/dl;
VI) totaal serum creatinine * 1.5x ULN;
VII) serum albumine * 2.5 g/dl;
9. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest (in urine of serum) hebben in de 7 dagen voordat met de ondezoeksmedicatie wordt gestart. Zowel mannen als vrouwen moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie tijdens de studie (voor eerste dosering tot 6 maanden na de laatste dosis) indien er tijdens deze periode kans op zwangerschap bestaat. Vrouwen die deelnemen worden niet als vruchtbaar beschouwd wanneer ze gesteriliseerd zijn, een baarmoeder verwijdering hebben ondergaan of post-menopausaal zijn ( dit is minimaal 1 jaar geen menstruatie opgetreden);
10) Is bereid en in staat om zich te houden aan het visiteschema en de studie procedures.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
De patiënt:
1. Is eerder behandeld met TAS-119;
2. Is behandeld geweest met de volgende therapieën (en daarbij behorende tijdslijnen) voor toediening van studiemedicatie:
a) Grote operatie binnen 4 weken voor start studie (de littekens moeten volledig zijn geheeld voor toediening van studiemedicatie;
b) Radiotherapie over een groot oppervlak binnen 4 weken voor toediening van studiemedicatie of radiotherapie op een beperkt oppervlak binnen 2 weken voor toediening;
c) Eerdere cytotoxische chemotherapie voor gevorderde of gemetastaseerde tumoren bestaande uit meer dan 5 verschillende regimes.
d) Elke anti-kanker behandeling binnen 3 weken voor toediening van studiemedicatie (mitomycine binnen 5 weken). Patiënten met metastaserende prostaatkanker behandeld met luteïniserend hormoon-'releasing' hormoon (LHRH) kunnen deelnemen aan het onderzoek;
e) Behandeling met een ander onderzoeksproduct op het moment van deelname of in de afgelopen 30 dagen
f) Transfusies van volbloed, bloedplaatjes of packed rode bloedcellen is niet toegestaan binnen 1 maand voor inclusie in de studie.
3. Is bekend met ernstige ziekte of medisch conditie, waaronder, maar niet beperkt tot:
a) bekende hersenmetastasen tenzij de lesies eerder operatief of door middel van radiotherapie zijn behandeld en waarbij deze lesies * 2 maanden stabiel zijn nadat gebruik van steroïden is gestopt;
b) bekende leptomenigeale metastasen;
c) Bekende acute systemische infecties;
d) Myocard infarct, ernstige/instabiele angina, symptomatisch hartfalen (NYHA klasse III of IV in de afgelopen 6 maanden (indien > 6 maanden moet hartfunctie binnen normale waarden vallen [ dat is, ejectie fractie * 50%] en de patiënt moet vrij zijn van cardiaal-gerelateerde symptomen);
e) chronische misselijkheid, overgeven of diarree dat door de onderzoeker als klinisch significant wordt beschouwd;
f) Bekend met humaan inmmunodeficientie virus (HIV) of acquired immunodeficiecy syndrome (AIDS)-gerelateerde ziekten, of een voorgeschiedenis met serum positieve hepatitis B of C testen;
g) Andere, ernstige, acuut of chronisch, medische of psychiatrische stoornis of labafwijking welke het risico geassocieerd met deelname aan deze studie of toediening van onderzoeksmedicatie, verhoogd, of kan interfereren met de interpretatie van de studieresultaten, en volgens beoordeling van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maakt voor deelname aan dit onderzoek.
4. is bekend met overgevoeligheid voor TAS-119 of een van de bestanddelen van TAS-119
5. Is zwanger of geeft borstvoeding.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-001272-63-NL |
| CCMO | NL49246.078.14 |