Vaststellen hoe veilig en effectief MEK162 is bij mensen met een specifieke vorm van huidmelanoom, met mutaties in het BRAF of NRAS gen. BRAFV600 is een specifieke verandering in het BRAF gen. Andere doelen zijn te begrijpen wat MEK162 met het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Objectieve response van MEK162 bij mensen met een specifieke vorm van
huidmelanoom (met mutaties in het BRAFV600 of NRAS gen).
Secundaire uitkomstmaten
1. Progressievrije overleving en overlevingsduur.
2. Veiligheid en verdraagbaarheid van MEK162: type, intensiteit en ernst van de
bijwerkingen (Adverse Events en Serious Adverse Events) volgens CTCAE criteria
versie 4.0.
3. Invloed van MEK162 op de MEK/MAPK route (PD veranderingen in moleculen ERK,
DUSP6, MEK ) en celdeling en -overleving in tumormateriaal vóór en na inname
van MEK162.
4. Bepalen van de baseline status van PTEN en p53 in tumormateriaal en hun
invloed op klinische resultaten.
5. Farmacokinetiek van MEK162 en de metaboliet AR00426032 (plasma concentratie)
Achtergrond van het onderzoek
Melanoom is een zeer invasieve vorm van huidkanker. De incidentie in de wereld
neemt snel toe. Het verloop van de ziekte is afhankelijk van de uitgebreidheid
van de ziekte op het moment van de diagnose. Er is een goede overleving voor
patiënten met stadium 1 van de ziekte (ongeveer 90% na 5 jaar). Daarentegen is
de kans op overleving bij patiënten met metastases (stadium IV) zeer slecht
(tussen 6,7% en 18% na 5 jaar) met een mediane overleving van 6 tot 9 maanden.
Dit lijkt te komen doordat gemetastaseerde melanoom ongevoelig zijn voor
chemobehandeling. Door recente inzichten in de genetische basis van melanoom is
er een ontwikkeling op gang gekomen van nieuwe doelgerichte therapieën. Meer
recent nog is ontdekt dat in veel menselijke tumoren, en in het bijzonder bij
melanoom, er een activering is van een somatische mutatie in het BRAF en NRAS
gen. Somatisch mutaties in BRAF en NRAS worden vastgesteld in ongeveer
tweederde van de melanomen. BRAF en NRAS zijn onderdelen van de Ras/Raf/MEK/ERK
*pathway*. Dit pathway speelt een belangrijke rol in de sturing van essentiële
celfunctie zoals groei, proliferatie en celoverleving. Deze kennis suggereert
dat inhibitie van het Ras/Raf/MEK/ERK *pathway* een gunstig therapeutisch
effect zou kunnen bij patiënten met melanoom. In het bijzonder de veel
voorkomende BRAF (V600) mutatie in patiënten met melanoom heeft geleid tot de
ontwikkeling van medicijnen die zich richten op deze mutatie. MEK162 is een
nieuw, oraal actief middel met actieve inhibitie van de kinase van de BRAF en
NRAS mutatie en daarnaast heeft het medicijn ook anti-angiogene activiteit
doordat het VEGF receptor 2 inhibeert.
Voor patiënten met huidkanker bij wie de ziekte resistent is geworden voor de
beschikbare therapieën en waarvoor geen alternatief bestaat zou MEK162 wellicht
een mogelijkheid zijn. De verwachting is dat door de selectieve werking van
MEK162 op het BRAF en NRAS gen er minder therapie gerelateerde toxiciteit
ontstaat.
Doel van het onderzoek
Vaststellen hoe veilig en effectief MEK162 is bij mensen met een specifieke
vorm van huidmelanoom, met mutaties in het BRAF of NRAS gen. BRAFV600 is een
specifieke verandering in het BRAF gen. Andere doelen zijn te begrijpen wat
MEK162 met het lichaam doet, vast te stellen wat het lichaam met MEK162 doet en
welk effect MEK162 heeft op de tumor.
Onderzoeksopzet
Dit is een multi-center open-label, fase II studie. Patiënten zullen eerst
onderzocht worden op de aanwezigheid van het NRAFV600E en NRAS gen. Afhankelijk
daarvan worden ze ingedeeld in één van de volgende 2 behandelarmen:
Arm 1: BRAFV600 (n=28) MEK162 45 mg BID
Arm 2: NRAS (n= 96) MEK162 45mg BID
Arm 3: BRAFV600 (n=28) MEK162 60mg BID
Onderzoeksproduct en/of interventie
MEK162 tabletten van 15mg Oraal toegediend, dagelijks, continue Startdosis: 45mg / tweemaal daags of 60mg, afhankelijk van de arm
Inschatting van belasting en risico
De belangrijkste (mogelijke) bijwerkingen / afwijkingen die tot nu toe zijn
waargenomen bij MEK162:
De meest waarschijnlijke bijwerkingen (meer dan 20% van de patiënten) zijn:
• Huiduitslag, acne of huidirritatie waaronder roodheid, bulten, droogheid of
jeuk
• Vochtophoping (zwelling of opgeblazenheid van bepaalde lichaamsdelen). Dit
kan voorkomen in uw gehele lichaam of in specifieke gebieden zoals uw buik,
armen, benen, handen, voeten, gezicht of ogen.
• Vermoeidheid of gebrek aan energie
Minder waarschijnlijke bijwerkingen (10% tot 20% van de patiënten):
• Vertroebeld of beperkt zicht
• Koorts
• Hoge bloeddruk
• Verhoogde labresultaten waarbij wordt gekeken hoe goed de lever werkt
• Spierspasmen, spierpijn of ontstekingen
• Maagpijn
Overige risico's:
- pijn, bloedingen, lokale bloeduitstortingen of thrombose asl gevolg van
bloedafnames.
- blootstelling aan straling (CT-scan, röntgenstraling, MUGA-scan of TTE). De
blootstelling aan straling zal niet hoger zijn dan de maximale waarden die in
NL zijn vastgesteld.
- allergische reactie op het gebruikte contrastmiddel bij een CT-scan
Publiek
Cambridge park drive 100
Cambridge MA 02140
US
Wetenschappelijk
Cambridge park drive 100
Cambridge MA 02140
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen en vrouwen >= 18 jaar
2.Gedocumenteerde diagnose van lokaal gevorderd of gemetastaseerd huidmelanoom AJCC Stadium IIIB of IV, niet operabel
3 .Gedocumenteerde aanwezigheid van BRAFV600 of NRAS genmutatie in tumor weefsel
4. Patienten moeten voldoende tumorweefsel kunnen leveren (nieuw en gearchiveerd) om bevestiging van BRAF of NRAS mutatie aan te tonen en aanvullende onderzoeken te kunnen doen.
5. Bewijs van meetbare ziekte volgens RECIST.
6. WHO performance status of 0-2
7. Laboratorium waarden:
• absolute neutrofielen >= 1.5 x 109/L
• hemoglobine (Hgb) >= 10 g/dL
• thrombocyten >= 75 x 109/L
• AST and/or ALT <= 2.5 × ULN (=bovenste waarde van normaal); patients with liver metastases <= 5 ×ULN
• bilirubine <= 2 × ULN
• berekende of gemeten creatinine klaring >= 60 mL/min/1.73m2
8. LVEF >= 50% gemeten via MUGA scan of TTE
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Gediagnosticeerde retinopatie (CSR), retinale veneuze occusie (RVO) of risicofactoren hiervoor.
2. Symptomatische hersenmetastasen.
3. Eerdere behandeling met een MEK-remmer
4. Verminderde hartfunctie of een significante cardiovasculaire aandoening, waaronder ook:
• acuut coronair syndroom (waaronder myocard Infarct, instabiel angina pectoris, CABG, coronair vaatlijden of stenting) <6 maanden voor screening
• Symptomatisch chronisch hartfalen met klinisch significante ventricullaire arrithmieën en/of hartritmestoornissen
• Ongecontrolleerde hypertensie, gedefinieerd als BP > 140/100 mmHg
5. Bekend met HIV, actieve hepatitis B en/of hepatitis C infectie
6. Andere ernstige of niet gecontroleerde ziekten (bijvoorbeeld infectie's/ontstekingen, darmobstructie's, ernstige slikproblemen, sociale/ psychologische problemen etc).
7. Gebruik van de volgende anti-kanker behandeling met de volgende tijdslijnen:
• cyclische chemotherapie met een duur die korter is geweest dan de gebruikelijke lengte voor die behandeling (bijvoorbeeld 6 weken voor nitrosourea en mitomycine-C) voor start behandeling.
• biologische therapie (met antilichamen) <= 4 weken voor start studie
• gerichte therapie <= 5 t1/2 van het middel of <= 4 weken voor start studie als halfwaardetijd
onbekend is.
• experimentele chemotherapie, endocriene therapie of immunotherapie binnen een tijdsduur die korter is dan de cyclusduur bedoeld voor die behandeling of <= 4 weken (welke het kortste duurde) voor start studie
• radiotherapie <= 4 weken voor start studie behalve indien de radiotherapie <= 10% van de beenmergreserve heeft aangetast, dan mag de patient geincludeerd worden ongeacht de einddatum van de radiotherapie.
8. Grote operatie's <= 4 weken voor start stude of nog herstellende van een grote operatie.
9. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
10.Vrouwen mogen niet zwanger worden. Betrouwbare anti-conceptie moet gebruikt worden gedurende de studie en tot 3 maanden na de studie.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-023412-13-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01320085 |
| CCMO | NL35299.031.11 |