Fase III gerandomiseerd dubbelblind onderzoek naar de combinatie van de BRAF-remmer dabrafenib en de MEK-remmer trametinib in vergelijking met dabrafenib en placebo als 1e lijnsbehandeling van patiënten met een niet operabel (stadium IIIc) of uitgezaaid (stadium IV) melanoom van de huid met de BRAF V600E/K mutatie (MEK115306)

Het melanoom van de huid is de meest agressieve vorm van huidkanker. De huidige
standaardbehandeling is dacarbazine (DTIC), dat niet erg effectief is met een
mediane progressievrije overleving van ca. 2 maanden en een totale overleving
van ca. 7 maanden. De behoefte aan nieuwe behandelmethoden is dan ook evident.
Het RAS/RAF/MEK/ERK systeem is een kritisch proliferatie pad voor vele
menselijke kankersoorten. Dit systeem kan worden geactiveerd door veranderingen
in bepaalde eiwitten, met inbegrip van BRAF (via MEK1 en 2). BRAF mutaties
zijn in bepaalde kankersoorten veelvuldig aangetroffen, o.a. in tot 60% van de
melanomen. Het veelvuldig voorkomen van de activerende mutatie en het
specifieke pad waar deze heen leidt, maakt de BRAF mutatie tot een
aantrekkelijk doelwit voor geneesmiddelen. Dabrafenib (GSK2118436) is een
krachtige en selectieve remmer van de BRAF kinase activiteit. Trametinib
(GSK1120212) is een krachtige, zeer selectieve remmer van MEK1-2 activatie en
kinase activiteit. Omdat BRAF en MEK in hetzelfde systeem zitten en MEK een
substraat is van geactiveerd BRAF, zou remming van beide eiwitten tegelijk, nog
meer dan elk individueel, kunnen leiden tot een effectievere remming van het
systeem. In diermodellen lijkt de combinatie meer effectiviteit en minder
neiging tot proliferatieve huidlesies te geven dan behandeling met een
BRAF-remmer alleen. Bij proefpersonen met BRAF gemuteerde melanomen lijkt de
combinatie een beter effect te hebben en een acceptabel toxiciteitsprofiel. Dit
is aanleiding tot nader onderzoek in een fase III studie.

Primair: superioriteit van de combinatie in vergelijking met dabrafenib alleen
m.b.t. progressievrije overleving voor proefpersonen met een BRAF V600E/K
gemuteerd gemetastaseerd melanoom van de huid.
Secundair: overall survival, overall response rate, responsduur, veiligheid,
verdraagbaarheid, PK.

Dubbelblind, gerandomiseerd fase III onderzoek. Vergelijking tussen dabrafenib
(150 mg 2 maal daags) plus trametinib (2 mg eenmaal daags) en dabrafenib 150 mg
2 maal daags plus placebo. Proefpersonen worden eerst voor de BRAF mutatie V600
E/K gescreend. Alleen BRAF V600 mutatie positieve patiënten worden tot het
onderzoek toegelaten.
Behandeling tot ziekteprogressie of ernstige toxiciteit. Follow-up voor
overleving.
Bij stoppen van dabrafenib uit veiligheidsoverwegingen: mogelijkeid om door te
gaan met trametinib/placebo.
Ca. 340 patiënten.
IDMC.

Behandeling met dabrafenib plus trametinib of dabrafenib plus een placebo.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Meeste tests/procedures zouden ook bij reguliere behandeling
uitgevoerd zijn. Bezoeken elke 4 weken. In follow-up elke 3 maanden telefonisch
contact.
Extra tests/procedures: ca. 10-20 ml bloed extra per bezoek (extra safety
tests, PK, biomarkers), echocardiogram en ECG elke 12 weken, oogonderzoek bij
screening en na 4 weken, MRI hersenen bij screening, quality of life
vragenlijst eerste jaar elke 8 weken, daarna elke 12 weken.
Optionele substudies:
- farmacogenetisch (10 ml bloed)
- biopsie in geval van huidlesies
- biopsie na gebruik van onderzoeksmedicatie.