Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-500630-29-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. We veronderstellen dat een behandeling met nivolumab als adjuvante therapie de ziektevrije overleving in vergelijking met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Blaas- en blaashalsaandoeningen (excl. stenen)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Vergelijking van de ziektevrije overleving (DFS) voor nivolumab versus placebo
bij proefpersonen met PD-L1-exprimerende tumoren ( 1% membraankleuring in
tumorcellen) en alle gerandomiseerde proefpersonen
Secundaire uitkomstmaten
• Vergelijking van de overleving zonder niet-urotheel redicief voor nivolumab
versus placebo bij proefpersonen met PD-L1-exprimerende tumoren
(membraankleuring bij > 1% van de tumorcellen) en alle gerandomiseerde
proefpersonen.
• Vergelijking van de ziektespecifieke overleving (DSS) voor nivolumab versus
placebo bij proefpersonen met PD-L1-exprimerende tumoren (membraankleuring bij
> 1% van de tumorcellen) en alle gerandomiseerde proefpersonen.
• Vergelijking van de algehele overleving (OS) voor nivolumab versus placebo
bij proefpersonen met PD-L1-exprimerende tumoren (membraankleuring bij > 1% van
de tumorcellen) en alle gerandomiseerde proefpersonen.
Achtergrond van het onderzoek
CA209-274 is een fase 3-, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
onderzoek naar adjuvante nivolumab bij proefpersonen die een radicale resectie
hebben ondergaan van een in de blaas of bovenste urinewegen (nierbekken of
ureter) ontstaan invasief urotheelcarcinoom (IUC) en een hoog risico op
recidief hebben.
Proefpersonen hebben mogelijk neoadjuvante chemotherapie op cisplatinebasis
gekregen; proefpersonen die een radicale resectie hebben ondergaan zonder
neoadjuvante cisplatinechemotherapie moeten ongeschikt zijn voor adjuvante
chemotherapie op cisplatinebasis of deze weigeren.
Patiënten met invasieve ziekte ten tijde van de radicale IUC-resectie lopen een
hoog risico op recidief en hebben aanvullende behandelingsopties nodig. De
meeste urotheeltumoren ontstaan in de urineblaas (90%) of de bovenste
urinewegen (ca. 9-10% in nierbekken/ureter). Invasieve tumoren in de bovenste
urinewegen worden gewoonlijk alleen behandeld met een radicale resectie
(radicale nefro-ureterectomie [RNU] of radicale ureterectomie [RU]).
De standaard behandeling voor spierinvasieve blaaskanker is neoadjuvante
chemotherapie op cisplatinebasis gevolgd door radicale cystectomie. Patiënten
die ten tijde van de radicale resectie invasieve residuele ziekte hebben en
geen neoadjuvante cisplatine hebben gekregen, mogen adjuvante chemotherapie op
cisplatinebasis krijgen; deze wordt in de VS, ondanks de afwezigheid van
aangetoond definitief klinisch voordeel, gebruikt bij 20% van de patiënten die
een radicale cystectomie ondergaan. Maximaal 60% van de patiënten die een
radicale cystectomie ondergaan, is geen kandidaat voor adjuvante chemotherapie
op cisplatinebasis, omdat zij neoadjuvante chemotherapie hebben gekregen of
niet in aanmerking komen voor cisplatine.
Deze populatie heeft een belangrijke onvervulde behoefte omdat er geen
behandeling opties beschikbaar zijn om te helpen het risico van herhaling te
verminderen en verbeteren van de overleving. De checkpointremmers aanpak is
aantrekkelijk in deze setting gezien het ontbreken van effectieve, beschikbare
behandelingsmogelijkheden en de positieve voorlopige resultaten met PD-1 /
PD-L1 blokkade in geavanceerde blaaskanker.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2022-500630-29-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
We veronderstellen dat een behandeling met nivolumab als adjuvante therapie de
ziektevrije overleving in vergelijking met placebo zal verlengen voor alle
gerandomiseerde patiënten en patiënten met PD-L1-exprimerende tumoren
(membraankleuring bij 1%) met een hoog risico op recidief nadat ze een
radicale resectie hebben ondergaan van een invasief urotheelcarcinoom (IUC).
Onderzoeksopzet
Ongeveer 700 proefpersonen worden binnen 120 dagen na radicale resectie blind
gerandomiseerd in een 1:1-verhouding naar nivolumab versus placebo en worden
gestratificeerd naar nodale status (N+ vs. N0/x met < 10 knopen verwijderd vs.
N0 met < 10 knopen verwijderd), PD-L1-expressie van de tumor (> 1%, <
1%/onbepaald) en gebruik van cisplatine als neoadjuvante chemotherapie.
De behandeling wordt in afwezigheid van prohibitieve toxiciteiten,
terugkeer/progressie van de ziekte, of intrekking van de toestemming gedurende
maximaal 1 jaar voortgezet. Het co-primaire eindpunt is ziektevrije overleving
bij proefpersonen met PD-L1-exprimerende tumoren van > 1% (alfa van 2,5%) en
bij alle gerandomiseerde proefpersonen (alfa van 2,5%).
De totale steekproefgrootte is zo vastgesteld dat een klinisch betekenisvol
effect statistisch significant is bij een alfawaarde van 2,5% (tweezijdig) in
de totale gerandomiseerde groep. Gelijke weging van de alfaverdeling voor
beoordeling van de ziektevrije overleving tussen alle gerandomiseerde
proefpersonen (N = 700) en de groep met PD-L1-expressie (ca. 46% van de
gerandomiseerde populatie) veronderstelt een verrijking van de werkzaamheid van
nivolumab in de groep met PD-L1-expressie.
Ten tijde van de oorspronkelijke onderzoeksopzet was de verwachte prevalentie
van PD-L1-expressie 46% en werd de PD-L1-negatieve groep in het onderzoek
gemaximeerd op 54%. Gedurende de uitvoering van het onderzoek trad bij ongeveer
42% van de proefpersonen PD-L1-expressie op en daarom werd in het herziene
protocol 04 de bovengrens losgelaten om de steekproefgroep representatief te
maken voor de onderzoekspopulatie. Verwacht wordt daarom dat binnen de
uiteindelijke populatie ongeveer 42% van de patiënten PD-L1-expressie zal
hebben.
Het aantal gerandomiseerde proefpersonen met urotheelcarcinoom van de bovenste
urinewegen (nierbekken of ureter) wordt gemaximeerd op ongeveer 20% (128
personen) van het totale aantal inschrijvingen. Wanneer eenmaal 128
proefpersonen met urotheelcarcinoom van de bovenste urinewegen zijn
gerandomiseerd, worden alleen nog proefpersonen met blaaskanker ingeschreven.
Na stopzetting van de onderzoeksbehandeling worden de proefpersonen gevolgd
voor overleving; proefpersonen die geen niet-urotheel recidief hebben gehad,
worden gevolgd voor optreden van een recidief.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Monotherapie met nivolumab of placebo, intraveneus (iv) om de 2 weken toegediend in een dosis van 240 mg tot recidief, onaanvaardbare toxiciteit of discontinuering van het onderzoek, gedurende ten hoogste 1 jaar.
Inschatting van belasting en risico
toepassing) (in het Nederlands):
In het kader van het onderzoek wordt van de proefpersonen verwacht dat ze
meerdere bezoeken aan de kliniek afleggen, waar ze een lichamelijk onderzoek
krijgen en hun vitale functies worden gemeten, en bloedtests voor beoordeling
van de veiligheid worden gedaan . Daarnaast wordt er ook een zwangerschapstest
(voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd) gedaan en worden de patienten
gecontroleerd op bijwerkingen.
Proefpersonen worden geëvalueerd op de aanwezigheid of aanhoudende afwezigheid
van een tumor tot een niet-urotheel recidief, als volgt:
• Er worden niet-cystoscopische tumorbeoordelingen uitgevoerd aan de hand van
beeldvorming (CT van de borstkas en CT of MRI van de buik, het bekken, de
bovenste urinewegen, en alle bekende ziektelocaties);
o Iedere 12 weken vanaf de datum van de eerste dosis tot week 96
o Vervolgens iedere 16 weken vanaf week 96 tot week 160
o Vervolgens gedurende ten hoogste 5 jaar iedere 24 weken tot een niet-urotheel
recidief of tot de behandeling wordt gediscontinueerd (welk van beide zich
later voordoet)
• Er wordt cystoscopie uitgevoerd bij proefpersonen met primaire carcinomen in
het bovenste deel van het urogenitale stelsel met intacte blaas (naast andere
tumorbeoordelingen aan de hand van beeldvorming);
o Iedere 12 weken vanaf de datum van de eerste dosis tot week 48
o Vervolgens iedere 24 weken vanaf week 48 tot week 96
o Vervolgens gedurende ten hoogste 5 jaar iedere 48 weken tot een niet-urotheel
recidief of tot de behandeling wordt gediscontinueerd (welk van beide zich
later voordoet).
Bij bepaalde bezoeken wordt ook bloed afgenomen voor onderzoeksdoeleinden (PK,
immunogeniciteit en biomarkeronderzoek). De bezoekfrequentie en het aantal
uitgevoerde procedures tijdens dit onderzoek zouden gewoonlijk worden beschouwd
kunnen worden als extra boven op de standaard ziekenhuis procedures . De
procedures worden uitgevoerd door opgeleide medische professionals en er zal
alles aan worden gedaan om de risico*s voor of het ongemak van de patiënt te
beperken. De behandeling van kanker heeft vaak bijwerkingen, waaronder enkele
die levensbedreigend zijn.
In dit onderzoeken wordt een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole
(DMC) gebruikt om te verzekeren dat de veiligheidsgegevens tijdens het
onderzoek worden gecontroleerd.
Nieuwe op het immuunsysteem gerichte therapieën (immunotherapieën), zoals
nivolumab, zouden mogelijk klinisch voordeel en verbetering van de uitkomst
kunnen bieden voor patiënten met deze ziekte (ziekteverbetering en langere
overleving). Net als voor alle experimentele geneesmiddelen en klinische
onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende risico*s. De met het
onderzoeksmiddel en procedure samenhangende risico*s worden uitgebreid
beschreven in het patiëntinformatieblad om te verzekeren dat de patiënten
volledig op de hoogte zijn voordat ze instemmen met deelname aan het onderzoek.
Publiek
Sanderson Road Unit 2
Uxbridge UB81LZ
GB
Wetenschappelijk
Sanderson Road Unit 2
Uxbridge UB81LZ
GB
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Belangrijkste inclusiecriteria, 1. Alle proefpersonen moeten een radicale
chirurgische resectie (R0) voor invasief urotheelcarcinoom hebben ondergaan,
die is uitgevoerd binnen 120 dagen vóór randomisatie. Proefpersonen met een
carcinoom in situ bij de ureter of de urethra komen in aanmerking voor
studiedeelname.
2. Alle proefpersonen moeten pathologisch bewijs hebben van urotheelcarcinoom
(afkomstig uit de blaas, de urineleider of het nierbekken) met een hoog risico
op recidief op basis van de pathologische stadiëring van het weefsel van de
radicale resectie. (zie het protocol voor meer details)
3. Dominerende component van histologie moet urotheelcarcinoom of transitioneel
celcarcinoom zijn. Foci van verschillende histologieën (bijv. milde varianten)
worden geaccepteerd
4. Alle proefpersonen moeten een ziektevrije status hebben, gedefinieerd als
geen klinisch of radiografisch bewijs van recidief van de ziekte,
gedocumenteerd aan de hand van een volledig lichamelijk onderzoek en
beeldvormingsonderzoeken binnen 4 weken vóór randomisatie. Proefpersonen met
verdachte klieren van minder dan 15 mm in de korte as komen na bespreking met
de medische toezichthouder van BMS mogelijk in aanmerking. , i)
Beeldvormingsonderzoeken moeten bestaan uit een CT van de borst en een CT of
MRI van de buik, het bekken, en alle bekende locaties waar de ziekte werd
gereseceerd, inclusief cystoscopie bij proefpersonen met primaire carcinomen in
het bovenste gedeelte van het urogenitale stelsel bij wie de blaas nog intact
is. Beeldvorming van de hersenen (MRI behalve indien gecontra-indiceerd, in
welk geval is een CT-scan acceptabel) moet worden uitgevoerd binnen 4 weken
vóór randomisatie voor proefpersonen met een klinisch vermoeden van een
aandoening van het centrale zenuwstelsel (CZS). , ii) Proefpersonen bij wie een
carcinoom in situ of hooggradige ziekte is gevonden (zoals gedefinieerd door de
WHO-classificatie van tumoren) bij de cystoscopie ten tijde van de screening
mogen beginnen met het onderzoek als ze ziektevrij zijn. De cytoscopie bij de
screening dient plaats te vinden binnen 60 dagen vóór randomisatie en bij
voorkeur vóór ander beeldvormingsonderzoek
5. Tumorweefsel van de meest recent gereseceerde locatie van de ziekte (bij
voorkeur) of van de transurethrale resectie die leidde tot de initiële
spierinvasieve diagnose moet worden afgestaan voor biomarkeranalyses. Om te
worden gerandomiseerd, moet een proefpersoon een
PD-L1-expressieniveauclassificatie (>/=1%, 1% of onbepaald) hebben zoals
bepaald door het centraal laboratorium.
6. Levensverwachting <= 6 maanden
7. ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) -prestatiestatus (PS) 0 of 1.
Proefpersonen die geen op cisplatine gebaseerde neoadjuvante chemotherapie
hebben ondergaan en beschouwd worden als ongeschikt voor adjuvante
chemotherapie met cisplatine, kunnen in het onderzoek worden opgenomen met ECOG
PS 2 (zie Bijlage 2)
8. Eerdere chirurgische ingrepen die algehele anesthesie vereisten, moeten ten
minste 4 weken vóór de toediening van het onderzoeksmiddel zijn voltooid.
Chirurgische ingrepen die lokale/epidurale anesthesie vereisen, moeten ten
minste 72 uur vóór de toediening van het onderzoeksmiddel zijn voltooid. TUR
(transurethrale resectie) moet worden voltooid 14 dagen vóór randomisatie.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Belangrijkste exclusiecriteria, 1. Gedeeltelijke cystectomie in de setting van
een primaire tumor van de blaas of een gedeeltelijke nefrectomie in de setting
van een primaire tumor van het nierbekken.
2. Adjuvante systemische of stralingstherapie voor urotheel- of
prostaatcarcinoom na radicale chirurgische resectie van urotheelcarcinoom.
3. Elke ernstige of niet-gecontroleerde medische aandoening die, naar het
oordeel van de onderzoeker, het risico dat gepaard gaat met deelname aan het
onderzoek of toediening van het onderzoeksmiddel kan verhogen, of die zou
verhinderen dat de proefpersoon de therapie volgens het protocol kan ontvangen,
of die een obstakel zou vormen voor het interpreteren van de
onderzoeksresultaten.
4. Eerdere maligniteit die actief was in de afgelopen 3 jaar met uitzondering
van lokaal behandelbare kankers die genezen lijken, zoals basaal- of
plaveiselcelhuidkanker, prostaatkanker met bewijs van niet-detecteerbaar
prostaat-specifiek antigeen (PSA) of carcinoom in situ van de prostaat, cervix
of borst. . Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van recent metastatisch
urotheelcarcinoom worden uitgesloten van deelname.
5. Proefpersonen met een actieve, bekende of vermoedelijke auto-immuunziekte.
Proefpersonen met vitiligo, diabetes mellitus type I, residuele hypothyreoïdie
als gevolg van een auto-immuunstoornis die alleen hormoonsubstitutie vereist,
psoriasis waarvoor geen systemische behandeling nodig is, of aandoeningen die
naar verwachting niet terugkomen bij afwezigheid van een externe trigger, mogen
ingeschreven worden.
6. Proefpersonen met een aandoening die binnen 14 dagen na de toediening van
het onderzoeksmiddel een systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (>
10 mg prednison per dag of een equivalent hiervan) ofwel andere
immunosuppressiva vereisen. Inhalatie- of topische steroïden en
bijnier-vervangende doseringen < 10 mg prednison per dag of equivalent, zijn
toegestaan in de afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
7. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van levensbedreigende toxiciteit in
verband met eerdere immuuntherapie (bijv. anti-CTLA-4- of
anti-PD-1-/PD-L1-behandeling of gelijk welke andere antilichamen of
geneesmiddelen die specifiek gericht zijn op T-cel-co-stimulatie of
*checkpointgeleidingswegen* van het immuunsysteem) met uitzondering van die
toxiciteiten die waarschijnlijk niet zullen terugkomen bij standaard
tegenmaatregelen (bijv. hormoonsubstitutie na acute bijnierinsufficiëntie).
8. Alle toxiciteiten als gevolg van eerdere anti-kankertherapie anders dan
nefropathie, neuropathie, gehoorverlies, alopecia en vermoeidheid moeten vóór
toediening van het onderzoeksmiddel zijn hersteld tot Graad 1 (CTCAE-criteria
van de NIH, versie 4) of baseline. Proefpersonen met toxiciteiten als gevolg
van eerdere anti-kankertherapie die naar verwachting niet zullen herstellen en
zullen resulteren in langdurige restverschijnselen, zoals neuropathie na op
platina gebaseerde therapie, mogen ingeschreven worden. Zie inclusiecriterium
2) i) (5) van het protocol voor geschiktheid in verband met nierfunctie.
Neuropathie moet zijn hersteld tot Graad 2 (CTCAE-criteria van de NIH, versie
4).
9. Behandeling met chemotherapie, stralingstherapie, biologicals voor kanker,
intravesicale therapie, of experimentele therapie binnen 28 dagen van de eerste
toediening van de onderzoeksbehandeling.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2022-500630-29-00 |
| EudraCT | EUCTR2014-003626-40-NL |
| CCMO | NL55662.018.16 |