Effectiviteit van geoptimaliseerde thiopurine therapie in colitis ulcerosa.

Thiopurines worden regelmatig gebruikt als onderhoudsbehandeling voor colitis
ulcerosa (CU). Er wordt geschat dat ongeveer 25% van de CU patiënten in
Nederland behandeld worden met thiopurines. De therapeutische werkzaamheid van
thiopurines bij patiënten met CU is echter onvoldoende bestudeerd. Studies die
wel zijn uitgevoerd hadden kleine studiepopulaties, de meetmethoden van
ziekteactiviteit wisselde sterk en resultaten waren tegenstrijdig. De huidige
klinische praktijk wordt gedomineerd door bewijs van lage kwaliteit en wordt er
in de praktijk snel overgestapt op duurdere behandelingen met biologicals (met
name anti-Tumor Necrosis Factor (TNF) remmers).
Deze tegenstrijdige resultaten worden in ieder geval deels veroorzaakt door
intolerantie voor of toxiciteit van thiopurine leidend tot vroegtijdig stoppen
van de behandeling met als resultaat ineffectiviteit. Het ontstaan van
bijwerkingen (en ineffectiviteit) gedurende thiopurine therapie kan voor een
groot deel verklaard worden door het complexe metabolisme. In de laatste jaren
is het standaard geworden om thiopurine therapie te optimaliseren door middel
van het meten van thiopurine metabolieten indien er sprake is van onvoldoende
werkzaamheid. In gepubliceerde prospectieve thiopurine trials wordt deze
Therapeutic Drug Monitoring (TDM) strategie nog niet gebruikt. De aanhoudende
onzekerheid omtrent de effectiviteit van thiopurine therapie in CU vormt een
goede aanleiding voor dit prospectieve onderzoek, waarbij thiopurine op de
meest optimale wijze wordt gegeven middels TDM.

Het primaire doel van deze studie is om de effectiviteit van geoptimaliseerde
thiopurine therapie te onderzoeken. Secundaire doelen zijn een
kostenutiliteitsanalyse en budget impact analyse en het identificeren van
biomarkers als potentiële voorspellers voor thiopurine respons in mucosale
biopsies, feces en bloed.

Het betreft een dubbelblinde, gerandondomiseerde, placebo-gecontroleerde
studie.

Patiënten zullen orale behandeling krijgen met prednison 40 mg per dag gedurende twee weken, gevolgd door een afbouwschema over zes weken, of met budesonide 9 mg/dag gedurende 8 weken. Behandeling met 5-ASA zal gecontinueerd worden gedurende het hele onderzoek in beide groepen. De ene helft van de patiënten zal gedurende een jaar een placebo krijgen en de andere helft van de patiënten mercaptopurine (6-MP) 1-1,5 mg/kg/dag.

Het hoofddoel van dit onderzoek is om de effectiviteit van geoptimaliseerde
behandeling met thiopurines te evalueren in CU patiënten. Patiënten die zouden
kunnen starten met behandeling met thiopurines in het kader van hun standaard
behandeling komen in aanmerking voor de studie. Door het toepassen van TDM
worden betere behandelresultaten en minder bijwerkingen verwacht. Het risico
van behandeling met thiopurines in dit studieverband wordt daarom lager geschat
dan het risico in de dagelijkse klinische setting.

In de placebo groep hebben de patiënten mogelijk een hoger risico op het
ontwikkelen van een opvlamming van CU vergeleken met de mercaptopurine groep.
In het geval van symptomen passend bij een opvlamming zal er onderzoek
plaatsvinden volgens standaard procedures om dit te bevestigen en om eventuele
andere oorzaken uit te sluiten. Indien een opvlamming wordt bevestigd zal er
sprake zijn van deblindering en zal er gestart worden met escape medicatie naar
het oordeel van de behandelend arts.

Een colonoscopie is een veilige procedure, maar complicaties zoals bloedingen
en perforatie komen soms voor (0,2%, 0,1%). Patiënten zullen een tweemaal een
sigmoïdoscopie ondergaan in deze studie om de mucosale conditie te kunnen
beoordelen voor en na de behandeling. Dit is ongeveer gelijk aan standaard
zorg. Endoscopieën zijn noodzakelijk, omdat het beoordelen van de mucosale
conditie de meest objectieve maat van ziekteactiviteit is. Zonder deze scopieën
zou deze studie suboptimaal zijn en de resultaten onbruikbaar.