Niet-vergelijkend, open-label, fase 1/ fase 2-onderzoek met nivolumab (BMS-936558) en nivolumab in combinatie met ipilimumab bij proefpersonen met viruspositieve en virus negatieve solide-tumoren

CA209-358 is een multicentrisch, fase 1/2 studie naar een experimenteel
geneesmiddel genaamd nivolumab, alleen toegediend bij patiënten met neoadjuvant
plaveiselcelcarcinoom in hoofd en nek (Squamous Cell Carcinoma of Head and
Neck, SCCHN) of baarmoederhals-, vaginaal carcinoom, carcinoom aan de vulva
(GYN) of Merkelcelcarcinoom (MCC); of bij patiënten met viruspositieve
metastatische SCCHN, maagkanker (gastric cancer, GC), GYN, MCC of
nasofaryngaalcarcinoom (Nasopharyngeal carcinoma, NPC).
Voor patiënten met metastatische aandoeningen zijn de behandelopties beperkt.
Voor maagcarcinoom is er met de huidige behandelopties een matige
overlevingsprognose voor Fase II-III tumoren en voortgeschreden en
metastatische maagkanker.
Voor nasofaryngaalcarcinoom is er een matige algehele overleving en geen
vastgestelde zorgstandaard voor patiënten met ziekteprogressie na de eerste
lijn van chemotherapie in de terugkerende of metastatische setting.
Voor SCCHN is er geen effectieve zorgstandaard die overlevingsvoordelen langer
dan 4-6 maanden biedt in de tweedelijns, platinum refractaire terugkerende of
metastatische SCCHN.
Voor de GYN carcinomen na de eerstelijns chemotherapie is er geen zorgstandaard
die verbeterde voordelen aantoont ten opzichte van de beste ondersteunende zorg.
Bij metastatische MCC is de ziekte ongeneeslijk met chemotherapie, met zeer
matige algehele overleving (<10%).
Daarom is het voor al deze kankers geclassificeerd als een onvervulde medische
noodzaak.
Het is aangetoond dat virusgeassocieerde tumoren PD-1 liganden laten zien. De
hypothese van dit onderzoek is dat deze tumortypen waarschijnlijker reageren op
nivolumab, dat de interactie tussen PDL-1 [sic: PD-L1]/PD-L2 en PD-1 blokkeert,
in twee settings, een neoadjuvant of mogelijkheidscohort bij patiënten met
resectabele aandoeningen en een cohort met patiënten met metastatische
aandoeningen die ziekteprogressie hebben laten zien na één lijn van therapie of
zorgstandaard hebben geweigerd.
Bij nivolumab en ipilimumab is aangetoond dat het overlevingsvoordelen heeft
bij patiënten met een aantal tumortypen.
Ongeveer 84 neoadjuvante en 400 metastatische patiënten wereldwijd zullen
deelnemen.

Bij patiënten met neoadjuvante aandoeningen heeft het onderzoek als doel het
bepalen van de veiligheid en verdraagzaamheid van het medicijn. Bij patiënten
met metastatische aandoeningen is het doel het bepalen of behandeling met
nivolumab of nivolumab en ipilimumab leidt tot klinisch voordeel bij patiënten
met dergelijke tumortypen.

Dit is een Niet-vergelijkend, open-label, fase 1/ fase 2-onderzoek met
nivolumab (BMS-936558) en nivolumab in combinatie met ipilimumab bij
proefpersonen met viruspositieve en virus negatieve solide-tumoren.
Het eerste cohort, een neoadjuvant behandelregime bij 84 proefpersonen met 3
tumortypen, heeft het volgende hoofddoel:
• Onderzoek naar de veiligheid en verdraagzaamheid van neoadjuvante toediening
van nivolumab, het primaire doel voor dit cohort

Inschrijving voor elk tumortype in het neoadjuvante cohort wordt tijdelijk
stopgezet nadat de eerste 10 proefpersonen geregistreerd zijn, om de veiligheid
te beoordelen en het aantal proefpersonen te bepalen met
chemotherapie/bestraling (GYN-patiënten indien van toepassing) of operatieve
(SCCHN-, MCC- en GYN-patiënten) vertragingen van meer dan 4 weken na de
geplande datum. Als * 3 van de eerste 10 proefpersonen voor een enkel tumortype
vertragingen van meer dan 4 weken na de geplande operatiedatum of geplande
startdatum voor chemotherapie/bestraling hebben door (een) in de bijsluiter
gespecificeerde, immuungerelateerde bijwerking(en) van nivolumab, wordt dat
specifieke tumorcohort gesloten. Bij de overgebleven tumortypen in het
neoadjuvante cohort wordt inschrijving niet gesloten als (een) tumortype(n)
sluit(en) wegens een vertraging van operatie door nivolumab. Als de eerste 8
patiënten met een enkel tumortype geen vertraging ondervinden, is een pauze bij
de inschrijving niet noodzakelijk.
In het neoadjuvante cohort worden 3 tumortypen ingeschreven: menselijk
papillomavirus (human papillomavirus, HPV)-positief en -negatief SCCHN,
HPV-positieve baarmoederhals-/vaginale kanker/kanker aan de vulva en
polyomavirusgeassocieerd Merkelcelcarcinoom. De tumortypen van SCCHN vereisen
virustesten voorafgaand aan toekenning van onderzoeksgeneesmiddel. Eenentwintig
viruspositieve en 21 virusnegatieve proefpersonen met SCCHN worden
ingeschreven. De andere tumortypen vereisen geen prospectieve virustesten voor
deelname wegens het hoge infectiepercentage (> 85%). De virusnegatieve groep
dient als controlegroep voor de biologische analyse. Proefpersonen ondergaan
een initiële biopsie, ontvangen 2 doses nivolumab gevolgd door een chirurgische
resectie of chemotherapie/bestraling. Geen andere pre-operatieve therapie is
toegestaan.

Het tweede cohort, een behandelregime van 400 proefpersonen in de
terugkerende/metastatische setting met 5 tumortypen, heeft het volgende
hoofddoel:
• Evaluatie van de door de onderzoeker beoordeelde objectieve responspercentage
(objective response rate, ORR) van monotherapie met nivolumab of
nivolumab/ipilimumab combinatie, het primaire doel van dit cohort

In het metastatische cohort worden proefpersonen ingeschreven die zich met hun
ziekte in de metastatische of terugkerende setting bevinden. Dit cohort zal
bestaan uit de volgende 5 tumortypen: EBV-gerelateerd maagcarcinoom,
EBV-gerelateerd nasofaryngaalcarcinoom, HPV-positief SCCHN, HPV-positieve
baarmoederhalskanker/kanker aan de vulva/vaginale kanker en
polyomavirusgeassocieerd Merkelcelcarcinoom. De tumortypen SCCHN en
maagcarcinoom vereisen virustesten om voorafgaand aan de behandeling
positiviteit vast te stellen. Nivolumab wordt toegediend tot onacceptabele
toxiciteit of ziekteprogressie zoals gedefinieerd door RECIST 1.1.

Het onderzoeksgeneesmiddel is: nivolumab (BMS-936558) en ipilimumab (BMS-734016). Proefpersonen in het neoadjuvante cohort ontvangen twee doses nivolumab, toegediend met 240 mg IV op dag 1 en dag 15. Proefpersonen in het metastatische Cohort onderwerpen zullen behandeld worden, afhankelijk van studie arm (zie protocol). Proefpersonen die de neoadjuvante portie van het onderzoek en de volledige behandeling volgens de zorgstandaard beëindigen en binnen 1 jaar na operatieve resectie of beëindiging van de zorgstandaard (dat wat het laatst komt) niet-resectabele terugkerende of metastatische aandoeningen ontwikkelen, kunnen, indien geschikt, om de 2 weken (14 dagen) behandeling ontvangen met nivolumab op dag 1 van een behandelcyclus, indien ze in aanmerking komen.

Als onderdeel van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat zij
meerdere bezoeken aan het centrum brengen, waar zij lichamelijke onderzoeken
zullen ondergaan, meting van de vitale functies waaronder
zuurstofsaturatieniveaus, bloedtests voor veiligheidsbeoordeling,
zwangerschapstests (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd) en monitoring op
bijwerkingen. Patiënten in het neoadjuvante cohort dienen een biopsie af te
geven na de dosering van nivolumab, al kan dit onderdeel zijn van de operatieve
resectie. Patiënten in het metastatische cohort ondergaan om de 8 weken (te
beginnen in week 9) radiografische beoordelingen van de tumor(en) (door Spiraal
CT of MRI) gedurende het eerste jaar, vervolgens om de 12 weken tot
ziekteprogressie of beëindiging van behandeling, dat wat het laatst komt. Een
aanvullende PET-scan kan vereist zijn om complete respons te bevestigen.
Bij bepaalde bezoeken zullen ook bloedstalen worden afgenomen voor
onderzoeksdoeleinden (FK en immunogeniciteit) waaronder biomarkers. De
frequentie van de bezoeken en het aantal procedures dat tijdens dit onderzoek
plaatsvindt, kunnen in het algemeen als boven-de-standaard zorg beschouwd
worden. Deze procedures worden uitgevoerd door geoefende medische professionals
en er zal alles aan worden gedaan om eventuele risico*s of ongemak voor de
patiënt zo veel mogelijk te beperken. Behandeling voor kanker heeft vaak
bijwerkingen, waarvan sommige levensbedreigend zijn. Wegens de kans op klinisch
belangrijke bijwerkingen als gevolg van nivolumab waarvoor een vroege
herkenning en snelle interventie noodzakelijk zijn, zijn behandelingsalgoritmes
ontwikkeld voor vermoede longvergiftiging, GI-toxiciteit, hepatotoxiciteit,
endocrinopathie, huidtoxiciteit, neurologische toxiciteit en nefrotoxiciteit.
Het klinisch voordeel van nivolumab, zoals gemeten aan de hand van het
objectief responspercentage (ORR) zoals beoordeeld door een onafhankelijke
radiologische toetsingscommissie (independent radiologic review committee,
IRRC), zal worden gebruikt.