Primaire doel:Het primaire doel van de studie is als volgt:In de TP53 wild-type populatie:-Het vergelijken van de overall survival (OS) in patiënten met gerecidiveerde of refractaire AML die gerandomiseerd zijn voor idasanutlin in combinatie met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Leukemieën
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De effectieviteits eindpunten voor deze studie zijn:
- Algehele overleving (OS)
- Event vrije overleving (EFS)
- Leukemie vrije overleving (LFS)
- Complete remissie (CR)
- Complete remissie met onvolledig herstel van bloedplaatjes (CRp)
- Complete remissie met onvolledig herstel van het bloedbeeld (CRi)
- Snelheid van algehele remissie (ORR) (CR, CRp en Cri)
- Verhouding van allogene HSCT volgend op respons.
In deze studie zullen CR en CRp bevestigd moeten worden met de interim analyse
als doel. Bevestigde CR is gedefinieerd als CR, CRp met een duur van tenminste
28 dagen na hematologic malignancy response assessment (HMRA) aan het einde van
cyclus 1. Voor alle patiënten in remissie die niet verder gaan met cyclus 2 is
een additionele visite gepland op 30(±3) dagen na de HMRA aan het einde van
cyclus 1. In het geval een patiënt direct doorgaat naar HSCT in aplasie na
cyclus 1, of voorafgaand aan de HMRA, wordt dit gezien als bevestigde CR
behalve als de HSCT duidelijk is uitgevoerd bij ziekte progressie/recidief.
Secundaire uitkomstmaten
VEILIGHEID UITKOMSTMATEN:
De veiligheid uitkomstmaten voor deze studie zijn:
- Incidentie en ernst van adverse events en serious adverse events
- Incidentie van klinisch significante laboratoriumafwijkingen
- ECG*s
- Vital signs
- 30- en 60- dagen sterftecijfers
FARMACODYNAMIEK/BIOMARKER UITKOMSTMATEN:
De farmacodynamiek/biomarker uitkomstmaten voor deze studie zijn:
- P53 mutatie analyse door middel van next generation sequencing
- Serum MIC-1 profiel (ruw en/of aangepast ten opzichte van baseline als
percentage van de verandering)
- MDM2 expressie door middel van qRT-PCR en flow cytometrie evenals
genprofielen door middel van qRT-PCR en/of RNA sequencing.
FARMACOKINETIEK UITKOMSTMATEN:
De PK uitkomstmaten van deze studie zijn:
-Apparent clearance (CL/F) en apparent volume of distribution (Vd/F) evenals
Cmax, steady-state concentration aan het einde van een doseringsinterval
(bijvoorbeeld net voor de volgende medicatie toediening [Ctrough]), area under
the concentration*time curve gedurende één doseringsinterval (AUC0-*), AUC24h,
en t1/2 van idasanutlin (en M4 metabolite RO6802287)
- Totale klaring (CL) en verdelingsvolume (Vd) van cytarabine.
- Effect van idasanutlin op de cytarabine PK
- Effect van cytarabine op de idasanutlin PK
DOOR PATIENT GERAPPORTEERDE UITKOMSTMATEN:
De door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten voor deze studie zijn:
* European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ-C30)
* EuroQol 5 Dimension 5-Level (EQ-5D-5L) Questionnaire
Achtergrond van het onderzoek
De jaarlijkse incidentie van AML in Europese volwassenen is vijf tot acht per
100.000 individuen met een sterke stijging in de populatie ouder dan 70 jaar
waarbij de incidentie 15-25/100.000 per jaar kan bereiken. Ongeveer 20.000
patiënten zullen met AML gediagnosticeerd worden in de Verenigde Staten in 2015
met meer dan 10.000 sterfgevallen. Bij een intensieve initiële behandeling van
AML, met gebruik van cytarabine en op anthracycline gebaseerde chemotherapie,
kan een complete remissie van 50% tot 80% bereikt worden. Niettemin recidiveert
de meerderheid van de patiënten in de leeftijd onder de 60 die op de
behandeling reageren (60%-70%) en de resultaten in oudere patiënten zijn nog
slechter, met minder dan 20% van de oudere patiënten die het op langer termijn
het overleven.
Prognostische factoren voor AML omvatten leeftijd, aantal witte bloedcellen,
percentage van CD34 positieve blasten, cytogenetische en moleculaire
risicofactoren en secundaire of therapiegerelateerde AML. Verbeteringen zijn
gemaakt met prognostische subclassificatie van patiënten- inclusief degenen met
normale cytogenetica-door het testen op moleculaire abnormaliteiten (FLT3,
NPM1, CEBPalpha, MLL, WT1, en EVI1) wat er voor zorgt vroegtijdig patiënten te
identificeren met een hoog risico op een recidief die behandeld zouden moeten
worden met een intensievere therapie (bijv. HSCT) of voor wie een experimentele
therapie gerechtvaardigd zou zijn. Patiënten die niet reageren op standaard
therapie of die recidiveren binnen een jaar na de initiële behandeling hebben
een mediane overleving gemeten in maanden. Er bestaat geen standaard regime
voor de behandeling van patiënten met gerecidiveerde of refractaire AML, vooral
voor patiënten met remissie tijdens of binnen 1 jaar van hun initiële reductie
regime. Deze patiënten zijn kandidaten voor nieuwe therapeutische interventies
met ziekte remissie als doel, waarbij potentiele curatieve transplantaten
beschikbaar worden voor geschikte patiënten. Dit zal de populatie zijn in deze
klinische studie.
Doel van het onderzoek
Primaire doel:
Het primaire doel van de studie is als volgt:
In de TP53 wild-type populatie:
-Het vergelijken van de overall survival (OS) in patiënten met gerecidiveerde
of refractaire AML die gerandomiseerd zijn voor idasanutlin in combinatie met
cytarabine versus patienten die gerandomiseerd zijn voor cytarabine met placebo.
Voor de secundaire doelen en exploratieve doelen verwijzen wij u naar protocol
paragraaf 2.2 en 2.3.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase III multicenter, dubbel blind, gerandomiseerd, placebo
gecontroleerde studie van idasanutlin in combinatie met cytarabine vergeleken
met cytarabine met placebo.
Een totaal aantal van 440 patiënten met gerecidiveerde of refractaire AML
tijdens een cytarabine bevattende standaard inductie chemotherapie na ten
minste 1 en niet meer dan 2 voorafgaande cytarabine bevattende inductie
chemotherapie regimes zijn gepland te worden ingesloten. Gerecidiveerde
patiënten zijn gedefinieerd als patiënten met een eerste of tweede recidief;
echter patiënten die jong zijn en die een goede respons hadden op de initiële
therapie (d.w.z. leeftijd < 60 jaar met eerste CR (CR1) duur >1 jaar) zijn
uitgesloten. Refractaire patiënten zijn gedefinieerd als patiënten met
aanhoudende leukemie na 1 of 2 inductie cycli, of patiënten met een CR1 duur <
90 dagen. Patiënten mogen voorafgaande HSCT ontvangen hebben in remissie.
Patiënten met allogene HSCT binnen 90 dagen voorafgaand aan de randomisatie
zijn niet geschikt voor deze studie. De TP53 wild type populatie zal bestaan
uit wild type TP53, centraal vastgesteld.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De patiënt krijgt additioneel aan de standaard behandeling op de eerste 5 dagen van de cyclus 2 maal daags een orale dosering van Idasanutlin/placebo. De patiënt wordt gevraagd om meerdere malen per cyclus via een elektronisch apparaat 2 QoL vragenlijsten in te vullen. Na de behandeling zal de patiënt terugkomen voor een follow-up visite en er zal maandelijks bloed worden afgenomen en 3 maandelijks een beenmergaspiraat worden afgenomen om de status van de leukemie te beoordelen.
Inschatting van belasting en risico
Het aantal keren dat de patient het ziekenhuis zal bezoeken, het aantal
bloedafnames en andere studiegerelateerde handelingen is afhankelijk van de
duur van een cyclus en het aantal cycli dat de patient in de studie zal zitten.
Studiespecifieke handelingen zijn: ICF, QoL vragenlijsten, orale dosering van
Idasanutlin/placebo. Daarnaast kan de patiënt apart toestemming geven voor
afname van bloedmonsters voor het RCR
Publiek
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Leeftijd * 18 jaar,
- Gedocumenteerde/bevestigde 1ste/2de gerecidiveerde/refractaire AML volgens de
World Health Organization classificatie met uitzondering van acute
promyelocytische leukemie, en patienten met een eerste recidief met een CR1
duur van >1 jaar en leeftijd van >60 jaar. ,
- Niet meer dan 2 voorgaande inductie regimes (excl voorgaande HSCT) tijdens de
eerstelijnsbehandeling en één moet bestaan uit cytarabine met een anthracycline
(of anthracenedione),
- Eastern Cooperative Oncology Group performance status van 0 tot 2. ,
- Adequate leverfunctie bepaald door:
Serum totale bilirubine * 1.5 x institutional ULN, tenzij dit een gevolg is van
hemolyse, Gilbert*s Syndroom, of leverinfiltratie met leukemie
AST/ALT * 3x institutional ULN (of *5x ULN in het geval van leverinfiltratie
met leukemie
- Adequate nierfunctie bepaald door serum creatinine binnen laboratorium
referentiewaarden OF creatinitieklaring (d.m.v. Cockcroft Gault formule) *50ml/
min.
- WBC telling bij randomisatie van <=50,000/kubieke milimeter (mm3).,
NB: Indien de behandeling niet direct na randomisatie wordt gestart, dient de
WBC telling bij start van de behandeling (C1) onder de 50.000/mm3 blijven.
Gebruik van hydroxyurea (HU) of leukaferese om aan de inclusiecriteria te
voldoen is toegestaan. HU of leukaferese dient te worden gestopt tenminste 24
uur voor de start van studiemedicatie.
- Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: overeenkomst om abstinent te blijven
(onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik te maken van
twee geschikte anticonceptiemethoden, waaronder ten minste één methode met een
kans op falen van <1% per jaar, tijdens de behandelingsperiode en voor maximaal
6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
Een vrouw wordt beschouwd in de vruchtbare leeftijd te zijn als ze de
postmenopausale toestand (* 12 maanden amenorroe zonder geïdentificeerde
oorzaak anders dan de menopauze) niet heeft bereikt, en is geen chirurgische
sterilisatie is ondergaan (verwijdering van de eierstokken en / of baarmoeder).
Voorbeelden van anticonceptie met een kans op falen van <1% per jaar zijn onder
andere het bilateraal afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie,
correct gebruik van hormonale anticonceptiemiddelen die de ovulatie remmen,
hormoon vrijgevende spiraaltjes, en koperspiraaltjes.
De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie
met de duur van het onderzoek en de voorkeur en gebruikelijke leven van de
patiënt. Periodieke onthouding (bijv., kalender, ovulatie, symptothermale of
postovulatie methoden) en coitus interruptus zijn geen aanvaardbare
anticonceptiemethoden. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met
behulp van een spermicide., - Voor mannen tenzij zij permanent steriel zijn
door bilaterale orchidectomie: overeenkomst om abstinent te blijven (onthouden
van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of gebruik maken van contraceptieve
maatregelen en de overeenkomst af te zien van het doneren van sperma, zoals
hieronder gedefinieerd:
Met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd of zwangere vrouwelijke
partners, moeten mannen abstinent blijven of een condoom te gebruiken tijdens
de behandeling en tot 6 maanden na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel. Mannen moeten zich onthouden van het doneren van sperma
in dezelfde periode.
De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moeten worden beoordeeld met
betrekking tot de duur van het onderzoek en de voorkeur en gebruikelijke leven
van de patiënt., - Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een
informed consent-formulier te ondertekenen en te voldoen aan alle studie-eisen
met inbegrip van de voltooiing van PRO metingen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Patiënten met een eerste recidief met een CR1 duur van >1 jaar en leeftijd
<60 jaar,
- Patiënten met een eerder gedocumenteerde AHD zoals: myelodysplastisch
syndroom, myeloproliferatieve ziekten (chronische myelomonocytische leukemie,
polycytemie vera, primaire myelofibrose, essentiele thrombocythemie) en
aplastische anemie,
- AML onderliggend aan een voorgaande chemotherapie die niet gerelateerd is aan
leukemie,
- Patiënten die ofwel ongevoelig zijn voor, of een recidief hebben gehad binnen
90 dagen na een therapie met een cumulatieve dosis * 18 g/m2 cytarabine. ,
- Patiënten die allogene HSCT hebben ondergaan binnen 90 dagen voor de
randomistatie. HSCT moet zijn uitgevoerd in remissie en niet uitgevoerd als
'reddings' therapie (patiënten die een autologe HSCT hebben ontvangen als
consolidatie in CR1 komen in aanmerking). ,
- Patiënten die een immunosuppressieve therapie hebben gekregen voor graft
versus host disease (GvHD) of voor engraftment syndroom na een autologe
stamceltransplantatie binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.,
- Voorafgaande behandeling met een Murine Double Minute 2 (MDM2) antagonist,
- Patiënten met een klinisch relevante QTc verlenging (QTc> 480 ms), een
familiegeschiedenis van lange QT-syndroom, of die momenteel een behandeling
krijgen met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen,
- Patiënten die een ander onderzoeks- of commercieel middel of therapie krijgen
met de intentie om hun maligniteit te behandelen binnen 30 dagen (of 5
halfwaardetijden) van de eerste ontvangst van de studiemedicatie, behalve
hydroxyureum (HU) of leukaferese in patiënten die dit middel moeten blijven
gebruiken om hun witte bloedcellen * 50,000/mm3 te handhaven. HU of leukaferese
moet ten minste 24 uur voorafgaand aan de start van de studiemedicatie worden
gestopt.,
- Patiënten met een geschiedenis van een andere maligniteit binnen 5 jaar voor
de screening, behalve voor een kwaadaardigheid die in remissie is zonder
behandeling voor tenminste 2 jaar voor randomisatie.,
- Patiënten met acute toxiciteiten van een voorafgaande leukemie behandeling
die niet verminderd is tot graad * 2 volgens de National Cancer Institute
Common Criteria Terminologie voor bijwerkingen (NCI CTCAE), versie 4.03.,
- Patiënten die hun behandeling van matige tot sterke CYP2C8 induceerders en
remmers niet tijdelijk kunnen onderbreken (zoals gemfibrozil, die ook een
remmer van UGT1A3), CYP2C8 of OATP1B1 / 3 substraten, of sterke
CYP3A4-inductoren, zoals gedefinieerd in Tabel 3, tabel 4 en tabel 5 gedurende
de behandelingsfase. Deze agenten moeten 7-14 dagen voor aanvang van
studiemedicatie beëindigd worden.,
- Patiënten die hun behandeling van orale of parenterale anticoagulantia /
anti-bloedplaatjes middelen niet tijdelijk kunnen onderbreken (bijvoorbeeld
warfarine, chronische dagelijkse behandeling met aspirine [> 325 mg / dag],
clopidogrel, dabigatran, apixaban, rivaroxaban) tijdens de behandelingsfase.
Deze middelen moet worden gestopt 7 dagen (5 halfwaardetijden) voorafgaand aan
de start van de studie medicatie. NB: behandeling met of overstap naar LMWH of
UFH is toegestaan, conform lokale routine. Echter, bloedplaatjesniveaus dienen
adequaat gemonitord te worden bij deze patiënten (zie protocol).
- Patiënten met een voorgeschiedenis van systemische overgevoeligheidsreacties
* graad 2 toegeschreven aan cytarabine of componenten van het geformuleerde
product.,
- Patiënten die een ernstige of ongecontroleerde medische aandoening hebben of
een andere aandoening die hun deelname aan de studie kan beïnvloeden, het
vermogen van de onderzoeker om de patiënt te evalueren beïnvloeden of het
vermogen van de patiënt om de studieperiode af te ronden beïnvloeden (zie
protocol voor voorbeelden)
- Infectie door de onderzoeker beoordeeld als klinisch ongecontroleerd of een
onaanvaardbaar risico voor de patiënt op de inductie van neutropenie, dat wil
zeggen patiënten die antimicrobiële middelen gebruiken of zouden moeten
gebruiken voor behandeling van een actieve infectie (zie protocol voor
voorbeelden)
- Patiënten met een voorgeschiedenis van actieve of chronische infectieuze
hepatitis tenzij serologie demonstreert dat de infectie weg is. , - Patiënten
met klinisch significante elektrolyt afwijkingen zoals hypokalemie,
hyperkalemie, hypocalcemie, hypercalcemie, hypomagnesemie, en hypermagnesemie
van graad> 1 per NCI CTCAE v4.03. Behandeling voor correctie van hoge
elektrolyt balans is toegestaan tijdens de screening om aan de geschiktheid te
voldoen.
- Patiënten met een voorgeschiedenis van klinisch significante levercirrose.,
- Patiënten met extramedullaire AML zonder bewijs van systemische betrokkenheid,
- Patienten met actieve CNS leukemie,
- Zwangere patiënten of patiënten die borstvoeding geven., - HIV-positieve
patienten,
- Patiënten die weigeren bloedproducten te ontvangen en / of een
overgevoeligheidsreactie voor bloedproducten hebben.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2014-003065-15-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02545283 |
| CCMO | NL54789.068.15 |