Primaire doelstelling (en)Fase I (afgerond)De primaire doelstelling van het Fase I deel van de studie is het bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) van de combinatie van melflufen en dexamethason bij patiënten met recidiverend / refractair…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Plasmacelneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunt (en)
Fase I
Het primaire eindpunt van fase I is om de maximaal getolereerde dosis te
bepalen door monitoren en analyseren van de frequentie en de ernst van de
bijwerkingen die zich bij ieder dosiserings niveau van melflufen en
dexamethason voordoen.
fase IIa
Het primaire eindpunt van fase IIa is de objectieve respons (CR, SCR, VGPR, PR)
en klinisch voordeel (* MR) bij patiënten behandeld met de MTD.
Secundaire uitkomstmaten
Secundair eindpunt (en)
De totale respons (CR / SCR, VGPR, PR) en klinisch voordeel (* MR), tijd tot
progressie, duur van de respons, progressievrije en totale overleving bij alle
evalueerbare patiënten.
Om verdere beoordeling te evalueren van de frequentie en de ernst van alle
bijwerkingen van de combinatie therapie, met inbegrip van de incidentie en het
type tweede primaire maligniteiten.
Achtergrond van het onderzoek
In vitro studies tonen aan dat melflufen betere intracellulaire penetratie van
melfalan bewerkstelligt en daardoor dus hogere concentraties worden bereikt in
tumoren. In preklinische dierstudies toont melflufen een equimolair
beenmergtoxiciteit profiel naar melfalan met een betere onderdrukking van de
groei van de tumor en het heeft een sterk anti-angiogeen effect. De fase I -II
studie uitgevoerd bij gevorderde kankerpatiënten heeft de RPTD (aanbevolen fase
II dosering) van melflufen bepaald op 50 mg, dit in eerder behandelde patiënten
die elke 3 weken werden behandeld en een aanvaardbaar veiligheidsprofiel
hadden. Melfalan wordt momenteel klinisch gebruikt bij multipel myeloom (MM).
Cel-structuurstudies tonen een grotere cytotoxische potentie aan van melflufen
versus melfalan, tegen MM cellen zonder significante toxiciteit in normale
cellen. Deze preklinische en klinische studies zijn de rationale voor klinische
protocollen die melflufen evalueren bij multipel myeloom.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling (en)
Fase I (afgerond)
De primaire doelstelling van het Fase I deel van de studie is het bepalen van
de maximaal getolereerde dosis (MTD) van de combinatie van melflufen en
dexamethason bij patiënten met recidiverend / refractair multipel myeloom (MM).
Fase IIa
De objectieve respons incidentie * gedeeltelijke response (PR) en klinisch
voordeel (inclusief minimale response [MR]) te evalueren bij de combinatie van
melflufen en dexamethason en melflufen als enkele dosis bij de MTD die bepaald
is in fase I.
Secundaire doelstelling (en)
Om de algemene respons te evalueren, waaronder de volledige respons / stricte
complete respons (CR / SCR), zeer goede gedeeltelijke respons (VGPR),
gedeeltelijke respons (PR) en klinisch voordeel (* MR), de tijd tot ziekte
progressie, duur van de respons, progressievrije overleving en algehele
overleving bij alle evalueerbare patiënten.
Verder onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie bij
de maximaal getolereerde dosis.
Verkennende Doelstelling (en)
Om mechanismen van reactie / weerstand tegen melflufen te identificeren.
Het verzamelen van beenmerg voor het hele genoom analyse is optioneel.
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, fase I / IIa, multicenter studie bij patiënten met
gerecidiveerd en recidiverende / refractaire multipele myeloma.
Fase I zal het gestandariseerde 3 + 3 aangepaste Fibonacci ontwerp volgen met 3
tot 6 patiënten, afhankelijk van dosis-gelimiteerde toxiciteit (DLT), ieder
dosering wordt getest. Tot 5 doseringen worden getest;
IV melflufen 15 mg, 25 mg, 40 mg, 55 en 70 mg, toegediend op dag 1, in
combinatie met een vaste dosering dexamethason 40 mg PO op de dagen 1, 8 en 15
van de cycle van 28 dagen.
Zodra de maximaal getolereerde dosis (MTD) is bepaald in Fase I, worden er nog
eens 20 patiënten gerandomiseerd en behandeld met de MTD in fase IIa van de
studie.
Patiënten zullen na elke cyclus worden beoordeeld op respons volgens de IMWG
criteria.
Patiënten kunnen tot 8 cycli behandeling krijgen. Echter iedere individuele
patiënt die baat heeft bij de therapie mag de behandeling voortzetten na het
oordeel van de onderzoeker en na goedkeuring door de sponsor van het onderzoek.
Doseringen van melflufen of dexamethason mogen worden onderbroken of verlaagd
in een poging om de toxiciteit te behandelen volgens de protocol richtlijnen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Het betreft een behandeling met medicatie, combinatie van melflufen/dexamethasone.
Inschatting van belasting en risico
Behandeling met de studiemedicatie kan leiden tot het optreden van ongewenste
verschijnselen. Bijwerkingen kunnen mild zijn, ernstig of zelfs resulteren in
overlijden. De meeste bijwerkingen kunnen worden behandeld en verdwijnen als de
behandeling met de studiemedicatie is gestopt, echter, sommige bijwerkingen
zijn langdurig of permanent.
In klinische studies tot nu toe uitgevoerd bij patiënten, zijn de meest
voorkomende (> 10%) bijwerkingen voor deze studie medicatie leukopenie (laag
aantal witte bloedcellen), neutropenie (laag aantal neutrofielen, een speciaal
type witte bloedcel ) en trombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes). Witte
bloedcellen vormen het deel van het immuunsysteem die helpt te beschermen tegen
infectie en bloedplaatjes zijn belangrijk bij de bloedstolling. Vermoeidheid,
misselijkheid, af en toe braken, diarree, irritatie aan de binnenkant van de
mond en lage aantallen rode bloedcellen zijn ook waargenomen als bijwerkingen
van de studiemedicatie. Rode bloedcellen spelen een belangrijke rol in de
gezondheid door het vervoeren van verse zuurstof door het lichaam en het
verwijderen van kooldioxide.
Irritatie van de ader of de plaats van toediening kan optreden. Het gebruik van
de infusiepomp zal dit risico verminderen. Er is een kleine kans op een
overgevoeligheidsreactie (allergische reactie). Een allergische reactie kan
leiden tot symptomen zoals uitslag, moeite met ademhalen, daling van de
bloeddruk en indien ernstig, kan het levensbedreigend zijn. U kunt last hebben
van geen, enkele of van alle bijwerkingen hier genoemd. Er is altijd een risico
van onbekende bijwerkingen bij het nemen van een nieuw medicijn, maar alle
voorzorgsmaatregelen zullen worden genomen en u wordt aangemoedigd om alles wat
u voelt te melden.
Van Melphalan is het bekend dat het het risico op secundaire kankers vergroot.
Dit risico is klein, maar kan ook worden geassocieerd met de studiemedicatie,
melflufen.
Enkele veel voorkomende bijwerkingen die optreden bij dexamethason zijn
gewichtstoename, stemmingswisselingen, acne en maagklachten. De bijwerkingen
verdwijnen meestal als de dosering wordt verlaagd of de behandeling wordt
gestopt. Andere bijwerkingen van dexamethason zijn infecties, vochtretentie,
gastro-intestinale problemen (irritatie van de maag en het
spijsverteringskanaal, die kan worden verminderd door het nemen van antacida en
door het vermijden van het nemen van medicatie op een lege maag) en een hoge
bloedsuikerspiegel.
Publiek
Västra Trädgårdsgatan 15
Stockholm 111 53
SE
Wetenschappelijk
Västra Trädgårdsgatan 15
Stockholm 111 53
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1.Man of vrouw, leeftijd 18 jaar of ouder.;2. Patiënt heeft een diagnose van multipel myeloom met een gedocumenteerd recidiverend en / of persisterend resistente aandoening.;3. Patiënt heeft een meetbare aandoening die als volgt gedefinieerd is:
* Serum monoklonaal eiwit > 0,5 g / dL van eiwit elektroforese.
* > 200 mg monoklonaal eiwit in de urine na 24-uurs elektroforese
* Serum immunoglobuline vrije keten> 10 mg / dl en abnormaal serum van immunoglobuline kappa- of lambda- vrije keten
* Als er geen monoklonaal eiwit gedetecteerd is (niet producerende immunoglobulinen), dan moeten er tenminste > 30% monoklonale beenmerg plasmacellen aanwezig zijn.;4. Patiënt heeft ten minste 2 of meer voorafgaande behandelingen gehad inclusief lenalidomide en bortezomib en heeft ziekte prgressie getoond op of binnen 60 dagen na het voltooiien van de laatste therapie (zie bijlage D voor de definitie van deze behandelingen).;5. Levensverwachting van * 6 maanden;;6. Patiënt heeft een ECOG performance status van * 2. (Patiënten met een lagere performance status uitsluitend op basis van botpijn als gevolg van multipel myeloom komen in aanmerking);7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten voorafgaand aan de behandeling met studiemedicatieeen negatieve zwangerschapstest hebben.;8. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd en mannen die geen vasectomie hebben ondergaan moeten afdoende anticonceptie gebruiken.;9. Men moet het doel en de risico's van het onderzoek begrijpen en het informed consent signeren en dateren en toestemming geven voor het gebruik van zijn of haar studiegegevens.;10. De patiënt aanvaardt gebruik te maken van een acceptabel infusieapparaat voor de infusie van Melflufen (Port A Cath, PICC line of centraal veneuze katheter).;11. 12-afleidingen ECG met een QTcF interval van * 470 msec;;12. Binnen 21 dagen voor start van de eerste behandeling met studiemedicatie moet aan volgende laboratoriumonderzoek resultaten worden voldaan, of deze moeten reeds zijn gedocumenteerd in de status van de patiënt:
* Absoluut aantal neutrofielen (ANC) * 1.000 cellen / dL (1,0 x 109 / L) (Groeifactoren kunnen niet worden gebruikt binen14 dagen voor start behandeling met studiemedicatie).
* Aantal trombocyten * 75.000 cellen / dL (75 x 109 / L) (aantal bloedplaatjes * 50.000 cellen / dl voor patiënten voor wie bij * 50% van het beenmerg kernhoudende plasmacellen zijn (zonder transfusie in de voorafgaande 7 dagen voor start behandeling met studiemedicatie) .
* Hemoglobine * 8,0 g / dl (RBC transfusies zijn toegestaan)
* Totaal Bilirubine * 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN);
* Nierfunctie: geschatte creatinineklaring * 45 ml / min of serumcreatinine * 2,5 mg / dl
* AST (SGOT) en ALT (SGPT) * 3,0 x ULN.;* (FCBP) is een seksueel volwassen vrouw die: 1) die geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie heeft ondergaan of 2) en niet van nature postmenopauzaal is (geen menstruele cyclus hebben als gevolg van de behandeling van kanker, sluit vruchtbaarheid niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënt vertoont tekenen van mucosale of interne bloedingen en/of is bloedplaatjes transfusie resistent (dwz, niet in staat om het aantal trombocyten op * 50.000 cellen/mm3 te houden)
2. Een medische aandoening die, naar het oordeel van de behandelend arts, een buitensporige risico's voor de patiënt zou meebrengen of nadelige invloed zou hebben op zijn of haar deelname aan de studie. Voorbeelden van dergelijke aandoeningen zijn: een belaste cardiovasculaire voorgeschiedenis (bv myocardinfarct, geleidingsstoornis afwijkingen, ongecontroleerde hypertensie, * (graad 3 trombo-embolitische gebeurtenis in de afgelopen 6 maanden), nierinsufficiëntie (tenzij debet aan multipel myeloom);3. parenterale of orale anti-infectieuze behandeling voor een infectie ;4. Andere maligniteit in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom huidkanker, carcinoma in situ van de cervix;5. Andere lopende anti-myeloom therapie. Patiënten kunnen wel gelijktijdig behandeld worden met bisfosfonaten of met een lage dosis corticosteroïden (bijvoorbeeld prednison tot aan, maar niet meer dan 10 mg PO eenmaal daags of het equivalent daarvan) voor symptoombestrijding en comorbiditeit. De dosering corticosteroïden moet stabiel zijn gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan behandeling met de studie-medicatie.;6. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven;;7. Een ernstige psychiatrische aandoening, actief alcoholisme of een drugsverslaving die de medicatietrouw of vervolg in de studie kunnen belemmeren .;8. Bekende HIV of hepatitis B of C virusinfectie;;9. Patiënt heeft tevens symptomatische amyloïdose of plasmacel leukemie;10. POEMS syndroom ( plasmacel dyscrasie met polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonale eiwitten en veranderingen van de huid);;11. Eerdere cytotoxische behandelingen, met inbegrip van voor multipel myeloom in onderzoek zijnde cytotoxische producten, binnen 3 weken (6 weken voor nitrosoureas) voorafgaand aan de eerste behandeling met studiemedicatie. Biologische, nieuwe therapien (met inbegrip van producten in onderzoek in deze klasse) of corticosteroïden binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste behandeling met studiemedicatie. Bijwerkingen bij de vorige behandeling > graad 1 of vorige baseline.;12. Perifere stamceltransplantatie in de 12 weken voor de eerste behandeling met studiemedicatie.;13. Radiotherapie in de 21 dagen voor de eerste behandeling met studiemedicatie. Echter, als de straling minder dan * 5% van het beenmerg reserve heeft beslagen dan kan de patiënt worden geincludeerd onafhankelijk van de einddatum van radiotherapie;
14. Intolerantie voor therapie met corticosteroïden.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-004315-31-NL |
| CCMO | NL43016.078.13 |