Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509360-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelstellingen: Dit onderzoek heeft co-primaire doelstellingen:• Het vergelijken van de OS met nivolumab tegenover…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd NEG
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
- Maagdarmstelsel therapeutische verrichtingen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Totale overleving en DFS zijn co-primaire eindpunten.
Totale overleving is de tijd tussen de datum van randomisatie en de datum van
overlijden. Voor proefpersonen zonder documentatie van overlijden, zal OS
worden gecensureerd op de laatste dag waarop bekend was dat de proefpersoon nog
in leven was.
Ziektevrije overleving is de tijd tussen de datum van randomisatie en de eerste
datum van terugkeer van de ziekte of overlijden, hetgeen het eerste
plaatsvindt. Terugkerende ziekte wordt gedefinieerd als het verschijnen van één
of meer nieuwe laesies, zowel plaatselijk, regionaal of distant van de primaire
plaats van resectie (door beeldvorming of pathologie, hetgeen het eerste
voorkomt). Alle sterfgevallen zonder voorafgaande terugkeer van de ziekte
zullen als DFS-voorval worden opgenomen, ongeacht de oorzaak van overlijden of
de verlopen tijd sinds de laatste gekende ziektebeoordeling. Voor proefpersonen
die in leven blijven en bij wie de ziekte niet is teruggekeerd, zal DFS worden
gecensureerd op de datum van de laatste evalueerbare ziektebeoordeling.
Secundaire uitkomstmaten
Secundair eindpunt: Het totale overlevingscijfer na 1, 2 en 3 jaar wordt
gedefinieerd als de waarschijnlijkheid dat een proefpersoon respectievelijk 1,
2 en 3 jaar na randomisatie in leven is.
Achtergrond van het onderzoek
Dit is een fase III vergelijkend onderzoek naar nivolumab en placebo bij
patiënten met geresecteerde kanker in de oesofageale of gastro-oesofageale
overgang.
Het doel van het onderzoek is het vergelijken van de totale overleving en
ziektevrije overleving van patiënten met kanker in stage II of III van de
oesofageale of gastro-oesofageale overgang, die met chemotherapie plus
radiotherapie zijn behandeld, gevolgd door een operatie om hun volledige tumor
te verwijderen. Momenteel is er geen zorgstandaard (standard of care, SOC) voor
dergelijke patiënten, afgezien van controle na de operatie op terugkeer van de
ziekte. In de studie wordt onderzocht wat de kans is op terugkeer van de ziekte
bij patiënten die met nivolumab worden behandeld, in vergelijking met patiënten
die placebo krijgen na operatieve resectie, en wordt de overleving in beide
patiëntengroepen met elkaar vergeleken.
Wereldwijd worden ongeveer 760 patiënten gerandomiseerd naar behandeling met
nivolumab of placebo, van wie ongeveer 15 in het Nederland. Het onderzoek wordt
gesponsord door Bristol-Myers Squibb.
Na een screeningperiode wordt tweederde van de geschikt bevonden patiënten
behandeld met nivolumab (het te onderzoeken geneesmiddel) en eenderde met
placebo (nepgeneesmiddel - zonder actief bestanddeel). Alle patiënten worden
tot 12 maanden met nivolumab of placebo behandeld of tot de ziekte zich opnieuw
voordoet. De eerste acht infusies worden om de twee weken toegediend; daarna om
de vier weken. Na de behandelingsfase worden de patiënten vijf jaar lang
telefonisch of via ziekenhuisbezoeken gecontroleerd op overleving.
Bij de patiënten worden de volgende onderzoeken uitgevoerd: CT-scan,
lichamelijke onderzoeken, vitale functies zoals bloeddruk, lengte, gewicht,
lichaamstemperatuur, bloedstalen voor standaard veiligheidstests en onderzoeken
in het kader van de studie. Patiënten dienen ook regelmatig vragenlijsten in te
vullen tijdens de studie. Er kunnen biopsieën worden uitgevoerd of eerdere
biopsieën onderzocht als deze beschikbaar zijn en als de patiënt daarmee
instemt.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-509360-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelstellingen:
Dit onderzoek heeft co-primaire doelstellingen:
• Het vergelijken van de OS met nivolumab tegenover placebo bij proefpersonen
met operatief verwijderde EC of kanker van de GEJ.
• Het vergelijken van de DFS met nivolumab tegenover placebo bij proefpersonen
met operatief verwijderde EC of kanker van de GEJ.
Secundaire doelen:
• Het evalueren van de overlevingspercentages na 1, 2 en 3 jaar met nivolumab
tegenover placebo bij proefpersonen met operatief verwijderde EC of kanker van
de GEJ.
Verkennende doelstellingen:
• Het beoordelen van de algemene veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab
tegenover placebo bij proefpersonen met operatief verwijderde EC of kanker van
de GEJ.
• Het evalueren van distante metastasevrije overleving (distant metastasis free
survival, DMFS) bij proefpersonen met operatief verwijderde EC of kanker van de
GEJ.
• Het evalueren of PD-L1-staat een voorspellende biomarker is voor DFS en OS
bij proefpersonen met operatief verwijderde EC of kanker van de GEJ.
• Het evalueren van PD-L1-staat voorafgaand aan chemoradiotherapie (CRT) en op
het ogenblik van de operatie bij proefpersonen met operatief verwijderde EC of
kanker van de GEJ.
• Het verkennen van mogelijke biomarkers geassocieerd met de klinische
werkzaamheid (DFS en OS) en/of optreden van bijwerkingen van nivolumab door het
analyseren van biomarkerbepalingen binnen de micro-omgeving van de tumor en
perifeer (bijv. bloed, serum, plasma en perifere mononucleaire bloedcellen
[peripheral blood mononuclear cells, PBMC*s]) in vergelijking met de klinische
resultaten.
• Het beoordelen van het effect van de natuurlijke genetische variatie
(enig-nucleotidepolymorfisme [single nucleotide polymorphisms, SNP*s]) in
geselecteerde genen inclusief, maar niet beperkt tot, PD-1, PD-L1, PD-L2 en
CTLA4 op de klinische eindpunten en/of optreden van bijwerkingen.
• Het karakteriseren van de farmacokinetiek en het verkennen van de relaties
tussen blootstelling en respons met betrekking tot de veiligheid en
werkzaamheid.
• Het karakteriseren van de immunogeniciteit van nivolumab.
• Het beoordelen van de algehele gezondheidstoestand van de proefpersoon aan de
hand van de versie met 3 niveaus van de EQ-5D (EQ-5D-3L) index en de visuele
analoge schaal.
• Het beoordelen van de kanker-gerelateerde kwaliteit van leven aan de hand van
de vragenlijst voor de functionele beoordeling van kankerbehandeling van de
slokdarm (Functional Assessment of Cancer Therapy-Esophageal, FACT-E) en van
specifieke componenten, waaronder de subschaal voor slokdarmkanker (Esophageal
Cancer Subscale, ECS) en de versie met 7 items van de algemene FACT (FACT-G7)
Onderzoeksopzet
Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase III-onderzoek
van adjuvante nivolumab bij proefpersonen met operatief verwijderde
slokdarmkanker (EC) of kanker van de gastro-oesophageale overgang (GEJ) die
chemoradiotherapie (CRT) hebben ontvangen, gevolgd door chirurgie.
De proefpersonen zullen het formulier voor geïnformeerde toestemming
ondertekenen na CRT gevolgd door een operatie. Proefpersonen bij wie de tumoren
geen pathologische complete respons (niet-pCR) bereiken, zullen op geblindeerde
wijze in een 2:1 verhouding worden gerandomiseerd naar de twee groepen
nivolumab (BMS-936558) of placebo monotherapie i.v. toegediend met een 30
minuten durende infusie in een dosis van 240 mg om de 2 weken gedurende 16
weken (8 doses) gevolgd door nivolumab 480 mg toegediend met een 30 minuten
durende infusie om de 4 weken te beginnen in week 17 (2 weken na de 8ste
dosis). De behandeling zal worden toegediend tot terugkeer van de ziekte,
onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van de toestemming door de
proefpersoon, met een totale duur van toediening van de onderzoeksmedicatie van
maximum 1 jaar.
Stratificatiefactoren:
1) PD-L1-status
2) Pathologische lymfeklierstatus (positief **ypN1 tegenover negatief ypN0)
3) Histologie (plaveiselcelcarcinoom tegenover adenocarcinoom)
Onderzoeksproduct en/of interventie
Ongeveer 760 proefpersonen zullen in een 2:1-verhouding naar de nivolumab- en placebogroep worden gerandomiseerd.
Inschatting van belasting en risico
Als onderdeel van het onderzoek wordt van de patienten verwacht dat zij
meerdere bezoeken aan het centrum brengen, waar zij lichamelijke onderzoeken
zullen ondergaan, meting van de vitale functies waaronder
zuurstofsaturatieniveaus, bloedtests voor veiligheidsbeoordeling,
zwangerschapstests (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd) en monitoring op
bijwerkingen. Proefpersonen worden geevalueerd op de aanwezigheid of blijvende
afwezigheid van de tumor.
Bij bepaalde bezoeken zal ook bloed worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden
(onderzoek naar FK, immunogeniciteit en biomarkers). De frequentie van de
bezoeken en het aantal procedures dat tijdens dit onderzoek wordt uitgevoerd,
worden over het algemeen beschouwd als meer dan de standaardbehandeling. De
procedures worden door goed getrainde medisch professionals uitgevoerd en alies
alles wordt in het werk gesteld om enig risico of ongemak voor de patient te
minimaliseren. Behandelingen tegen kanker hebben vaak bijwerkingen, die soms
levensbedreigend zijn. Er wordt gebruik gemaakt van een onafhankelijke
commissie voor gegevenscontrole (Data Monitoring Committee, DMC), die ervoor
zorgt dat de veiligheidsgegevens tijdens het onderzoek worden beoordeeld.
Nieuwe therapieen gericht op het immuunsysteem (immunotherapieen), zoals
nivolumab, kunnen mogelijk klinisch voordeel en verbetering bieden voor de
resultaten bij patienten met deze ziekte (ziekteverbetering en
overlevingsverbetering). Zoals met alle experimentele geneesmiddelen en
klinische onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende risico's. De
onderzoeksgeneesmiddelen en proceduregerelateerde risico's staan in detail
beschreven in het patientinformatieblad om ervoor te zorgen dat patienten
volledig geinformeerd zijn voordat ze instemmen met deelname aan het onderzoek.
Publiek
Orteliuslaan 1000
Utrecht 3528 BD
NL
Wetenschappelijk
Orteliuslaan 1000
Utrecht 3528 BD
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Alle proefpersonen moeten een stadium II of stadium III (volgens AJCC 7de editie) carcinoom van de slokdarm of de gastro-oesophageale overgang hebben en een histologisch bevestigd overheersend adenocarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm of kanker van de gastro-oesophageale overgang hebben gekregen ten tijde van de eerste diagnose.
• Proefpersonen moeten preoperatieve chemoradiotherapie hebben voltooid gevolgd door chirurgie, alvorens te worden gerandomiseerd. Een platinagebaseerde chemotherapie moet worden gebruikt. Chemotherapie en bestralingsregimes kunnen in overeenstemming met de plaatselijke zorgstandaard volgens de NCCN- of ESMO-richtlijnen worden uitgevoerd.
• De proefpersonen moeten een complete operatieve verwijdering (R0) hebben ondergaan en moeten heelkundig ziektevrij gemaakt zijn met negatieve marges op de geresecteerde stalen. Proefpersonen moeten residuele pathologische ziekte hebben, d.w.z. niet-pathologische complete respons (niet-pCR) van hun EC of GEJ hebben, met minstens ypN1 of ypT1 vermeld in het pathologierapport van de geresecteerde stalen. De pathologierapporten van detecteerbare laesie(s) die maligniteit bevestigen, moeten voorafgaand aan randomisatie door de onderzoeker worden beoordeeld, gedateerd en ondertekend.
• De volledige operatieve verwijdering moet plaatsgevonden hebben binnen de 4 tot 16 weken voorafgaand aan randomisatie.
• ECOG-performancestatusscore van 0 of 1.
• Alle proefpersonen moeten een gedocumenteerde ziektevrije status hebben aan de hand van een lichamelijk onderzoek en beeldvorming binnen de 4 weken voorafgaand aan randomisatie. Beeldvormingsonderzoeken moeten een CT van de borst en de buik omvatten.
• Er moet tumorweefsel van de geresecteerde plaats van de ziekte aangeleverd worden voor biomarkeranalyse. Om gerandomiseerd te kunnen worden, moet een proefpersoon een PD-L1-expressieniveauclassificatie (**1%, < 1% of onbepaald of niet-evalueerbaar) hebben zoals bepaald door het centraal laboratorium. Als een onvoldoende hoeveelheid tumorweefsel wordt verstrekt voor analyse, is het bekomen van bijkomend gearchiveerd tumorweefsel (blokje en/of objectglaasjes) voor de biomarkeranalyse vereist.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Proefpersonen met cervicale slokdarmcarcinoom. De plaats van de tumor kan met betrekking tot geschiktheid voor het onderzoek met de medische monitor van BMS worden besproken.
• Proefpersonen die geen gelijktijdige CRT ondergaan, voorafgaand aan de operatie. Proefpersonen die enkel chemotherapie of enkel bestraling ontvangen voorafgaand aan de operatie, zijn niet geschikt.
• Proefpersonen met stadium IV operatief verwijderbare ziekte.
• Proefpersonen met een actieve, aangetoonde of vermoede auto-immuunziekte. Proefpersonen met type I diabetes mellitus, hypothyreoïdie waarvoor enkel hormoonsubstitutie nodig is, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) waarvoor geen systemische behandeling nodig is of aandoeningen waarvan wordt verwacht dat ze zonder externe reactiestarter niet opnieuw zullen optreden, mogen in het onderzoek worden opgenomen.
• Proefpersonen met een aandoening die systemisch moet worden behandeld met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dag prednison of gelijkwaardig) of andere immunosuppressieve medicatie in de 14 dagen voorafgaand aan randomisatie. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïden aan > 10 mg prednison per dag en equivalent zijn toegestaan indien er geen actieve auto-immuunziekte is.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-509360-24-00 |
| EudraCT | EUCTR2015-005556-10-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02743494 |
| CCMO | NL56855.031.16 |