Een fase I/II onderzoek naar de verdraagzaamheid en effectiviteit van de medicijn combinatie
Regorafenib en Paclitaxel bij de tweedelijnsbehandeling van het gemetastaseerd oesophagus-maagcarcinoom; de REPEAT studie.

Achtergrond
Oesophagusmaag kanker is een ziekte met zeer hoge mortaliteit. In 2008, zijn er
989.600 nieuwe gevallen en 738.000 sterfgevallen wereldwijd gerapporteerd, dit
is 10% van alle doden door kanker. Oeosphagusmaag kanker is de derde meest
voorkomende oorzaak van kanker-gerelateerd overlijden in mannen en de vijfde in
vrouwen. De 5-jaarsoverleving is ongeveer 26% aangezien de meeste patiënten al
gemetastaseerde ziekte hebben ten tijde van diagnose. Deze groep heeft een zeer
slechte prognose met een mediane overleving van minder dan een jaar ondanks
uitgebreide behandelingen met chemo en radiotherapie. Voor deze patiënten is
gebleken dat palliatieve chemotherapie een toegevoegde waarde heeft t.o.v. van
ondersteunende zorg alleen, bij beiden overleving en kwaliteit van leven
Hoewel oesophagus en maag kanker twee verschillende entiteiten zijn met
verschillende etiologie (Barretts oesophagus door refluxziekte bij
slokdarmkanker en chronische inflammatie door H.Pylori infectie bij maagkanker)
worden patiënten met gemetastaseerd adenocarcinoom van de oesophagus, de
gastroesophageale junctie en maag toch vaak als een groep onderzocht omdat de
dysregulatie van oncogene pathways en behandeling overlappen.

Chemotherapie voor uitgezaaide oesphagusmaag kanker
De fluoropyrimidines zijn de ruggengraat van de behandeling van oesophagusmaag
kanker met palliatieve chemotherapie en deze wordt vaak gebruikt in combinatie
met 2 of3 andere middelen. Over het algemeen heeft eerste lijn therapie met een
combinatie van 3 middelen geleid tot een bescheiden toegenomen respons en
overleving, maar ten koste van toegenomen toxiciteit. Het lijkt zelf zo dat
opeenvolgend gebruik van 2 gecombineerde middelen en betere therapeutische
index heeft dan 3 middelen gecombineerd.

Tweedelijnsbehandeling in oesophagusmaagkanker
Meer dan de helft van de patiënten met oesophagusmaag kanker die eerstelijns
behandeling kregen hebben geen respons en ook in diegene die wel een respons
hebben duurt deze maar enkele maanden. De laatste jaren is het voordeel van
derde lijn palliatieve chemotherapie versus ondersteunende zorg bewezen in
verschillende onderzoeken.

In een Koreaanse studie met 202 patiënten met uitgezaaide maagkanker die al
waren behandeld met fluorpyrimidines zijn deze gerandomiseerd in een groep die
ondersteunende zorg kreeg en een groep die behandeld werd met chemotherapie.
Patiënten die dit regime kregen (docetaxel 60mg/m2 iedere 2 weken of
irinothecan 150mg/m2 elke 2 weken) als tweedelijns therapie hadden een
significant betere overleving dan de controle groep (5.3 vs3.8 maanden HR
0.657,95% CI 0,485-0.891)

De COUGAR-02 trial randomiseerde patiënten die eerder behandeld waren met een
fluoropyrimidine en platinum component tussen docetaxel 75mg/m2 of
ondersteunende zorg alleen. De mediane overleving verbeterde significant in de
groep die docetaxel kreeg ( 5.2 vs. 3.2 maanden HR0,67 95%CI 0,49-0,92 P=0.01)

Deze studies hebben het wetenschappelijk bewijs geleverd voor de toegevoegde
waarde van tweede lijn chemotherapie versus ondersteunende zorg. Daarbij heeft
de COUGAR-02 Trial aangetoond dat de globale kwaliteit van leven gelijk was in
beiden groepen en ziekte gerelateerde kwaliteit van leven beter in de groep die
behandeld werd met chemotherapie met betrekking tot dysfagie en buikpijn.
Echter, gezien de totale overleving van minder dan 6 maanden is verbetering van
de uitkomst nog steeds urgent.


Anti VEGF therapie in uitgezaaide oesophagus maag kanker
Angiogenese speelt een cruciale rol in tumor groei en progressie.
Anti-angiogene behandeling is gebaseerd op de theorie dat tumor groei gestopt
of geremd kan worden als de vorming van bloedvaten is geblokkeerd. De klinische
toepasbaarheid van het anti-angiogene concept is gebleken in succesvolle fase
II klinische trials die hebben geleid tot goedkeuring door de FDA

Effectiviteit van monotherapie met angiogenese remming in tweede lijn
behandeling van gemetastaseerd oesophagusmaag kanker is bewezen, net als de
combinatie van deze behandeling met paclitaxel, die de angiogenese in dit
tumortype een relevant aangrijpingspunt voor therapie maakt. Om de
effectiviteit van de behandeling te vergroten zijn deze angiogenese remmers
gecombineerd met andere cytotoxische of targeted geneesmiddelen.

Gebaseerd op de data van de zogenoemde RAINBOW studie, zou tweedelijns
behandeling van patiënten met gemetastaseerd oesophagusmaag kanker kunnen
bestaan uit een combinatie van de vascular epithelial growth factor receptor 2
(VEGFR2) inhibitor ramucirumab gecombineerd met paclitaxel.

Deze combinatie leidde tot een verbetering van de totale overleving van mediaan
7.4 tot 9.6 maanden in vergelijking met paclitaxel monotherapie. Verschillende
biologische rationales voor deze combinatie van angiogenese remming en andere
systemische therapie zijn voorgesteld in de verschillende studies. Een hiervan
is de zogenoemde vasculaire normalisatie hypothesis. Gedacht wordt dat
angiogenese remmende middelen die aangrijpen op VEGF, de tumor vascularisatie
normaliseren en dat dit leidt tot een toegenomen bloed doorstroming en
geneesmiddelen concentratie in de tumor.

Echter, er is ook steeds meer bewijs dat ondanks de inductie van vasculaire
normalisatie er geen toegenomen opname van geneesmiddelen in de tumor is
tijdens de behandeling met angiogenese remmers. Het is misschien zelf zo dat de
afgifte van geneesmiddelen in de tumor misschien wordt. Er wordt voorgesteld om
met slimme doseerschema's van de verschillende middelen dit probleem te
omzeilen. Echter, er is nog geen ondersteunend wetenschappelijk bewijs voor
deze strategie.

Hoewel de resultaten van de RAINBOW studie veelbelovend zijn, moet men zich wel
realiseren dat de totale overleving met slechts 2.2 maanden toenam, dit zou ook
zo kunnen zijn door onvoldoende opname van de middelen in de tumor. Er wordt
gesteld dat het tumorstroma als aangrijpingspunt voor therapie nemen de
bloeddoorstroming van de tumor en daarmee de opname van chemotherapeuticum in
de tumor zou kunnen verbeteren. Dus een combinatie van medicatie die
tumorstroma en angiogenese als aangrijpingspunt heeft zou van toegevoegde
waarde kunnen zijn.


Hypothese
Regorafenib is een nieuwe orale Multi kinase inhibitor met aangrijpingspunten
op stroma, angiogenese en oncogene receptor tyrosine kinases. regorafenib heeft
een bewezen effect op de totale overleving bij patiënten met gemetastaseerd
coloncarcinoom en is goedgekeurd door de U.S Food and Drug Administration (FDA)
evenals door de European Medicine Agency (EMA). Uit een recente fase 1b studie
is gebleken dat de combinatie van regorafenib met FOLFAX of FOLFIRI
verdraagbaar is als eerstelijns of tweedelijns behandelschema bij
coloncarcinoom. Helaas zijn er geen data bekend over het effect van regorafenib
op de opname van chemotherapie in de metastasen.
Wij stellen daarom een fase 1b studie voor naar de verdraagzaamheid van de
combinatie regorafenib paclitaxel en het effect van regorafenib op de opname
van paclitaxel in metastasen.

Primaire doel
Beoordelen van de veligheid en verdraagzaamheid van regorafenib in combinatie
met paclitaxel

Secundaire doelen
Het effect van regorafenib op de opname van paclitaxel en metastasen van
slokdarm/maag kanker evalueren
Het effect van regorafenib op regorafenib targets in metastasen en bloed
monsters van patienten met slokdarm/maagkanker evalueren
Het effect van regorafenib op de farmacokinetiek van paclitaxel evalueren
Het verkrijgen van explorerende data over de effectiviteti van de combinatie
regorafenib en paclitaxel

Dit is een fase 1b dosis bepalende studie (fase 1) waarbij we het cohort met
de geschikt bevonden dosis uitbreiden voor evluatie van de opname van
paclitaxel in metastasen.

In fase 1 van de studie wordt de dosis van regorafenib verhoogd met vaste stappen volgens een doseerschema. Patients zullen dagelijks regorafenib krijgen van dag 1-21 van de 28-daagse cyclus. Waarbij de eerste cyclus gestart wordt op dag 2 ivm farmacokinetisch/dynamische evaluatie, vanaf de tweede cyclus zal regorafenib van dag 1-21 worden gegeven. Vier verschillende doseringen worden geevalueerd volgens het volgende schema: Dosis Paclitaxel dosis Regorafenib dose Minimum number of patients Dag 1 and 8 and 15 Dag 1-21 -1 80mg/m3 i.v 40 mg p.o. qd - 1 (starting) 80mg/m3 i.v 80 mg p.o. qd 3 2 80mg/m3 i.v 120 mg p.o. qd 3 3 80mg/m3 i.v 160 mg p.o. qd 3 Paclitaxel zal in een vaste dosis van 80 mg/m2 I.V. Patienten krijgen dit via infuus op dag 1, 8 en 15 van een 4 weekse cyclus, zoals eerder beschreven en ook gebruikt in de recent gepubliceerde RAINBOW studie (NCT01170663) De maximaal tolerabele dosis wordt bepaald aan de hand van dosis limiterende toxiciteit (DLT) Nadat de maximaal tolerabele dosis (MTD) is gedefinieerd (zie hoofdstuk 4 voor definitie) zal het bijbehorende patiënten cohort worden vergroot naar 33 patiënten (zie hoofdstuk 9 van het protocol voor statistische overwegingen). In dat cohort zal het effect van regorafenib op de opname van paclitaxel in metastasen worden geëvalueerd met biopten op dag 1 en 15 van de eerste cyclus (fase 2)

Paclitaxel wordt toegediend via een infuus op dag 1,8 en 15 van een vierweekse
cyclus. Daarnaast zal patient regorafenib tabletten nemen van dag 1-21 van de
vierweekse cyclus. Voorafgaand aan de behandeling en tijdens de behandeling
wordt extra bloed afgenomen.

Regorafenib heeft als belangrijke bijwerkingen beenmergsuppressie,
hand-voet-huid syndroom en toxiciteit van de lever. daarnaast kunnen optreden:
haaruitval, bloedarmoede, verminderde eetlust, diarree, veranderd stemgeluid,
moeheid, koorts, pijnlijke mond, hoge bloeddruk, hoofdpijn en bloedingen. ook
ontsekingen van het slijmvlies en infecties kunnen voorkomen.

Paclitaxel heeft als belangrijke bijwerking neuropathie. Daarnaast kunnen
optreden: misselijkheid/braken en diarree, pijnlijke mond, verlies van eetlust,
spierpijn, gewrichtspijn, haaruitval, huiduitslag, acute
overgevoeligheidsreacties tijdens het inlopen van de medicatie via het infuus,
beenmergsuppressie.

Bij deelname aan dit onderzoek in het expansie cohort worden bij alle patienten
twee extra biopten genomen.
Voor het afnemen van extra biopten moet de patient naar het ziekenhuis komen.
Voordat het biopt wordt
afgenomen, wordt de huid verdoofd. Het afnemen van biopten is vervolgens
vrijwel pijnloos en veilig. Wel bestaat er een iets verhoogd risico op het
optreden van een bloeding.