Fase II studie met nivolumab (anti-PD1) bij triple negatieve borstkanker patiënten na een immuunrespons inductie behandeling: TONIC studie

Triple negatieve borstkanker (TNBC) patiënten hebben een relatief hoge kans op
een recidief en bij een recidief is de mediane totale overleving is minder dan
een jaar. Er zijn momenteel geen gerichte therapieën beschikbaar voor deze
subgroep. Vergeleken met andere borstkanker subtypes, is het percentage van
tumor infiltrerende lymfocyten (TIL's) aanzienlijk hoger in TNBC. Gezien de
duurzame responsen, geïnduceerd door nivolumab in andere uitgezaaide solide
tumoren, kan een immunotherapeutische benaderingen, zoals blokkade van PD-1
door nivolumab cruciaal zijn om het TNBC te behandelen. Bovendien, omdat de
klassieke antikankermiddelen immuuneffectorcellen kunnen stimuleren,
veronderstellen we dat door een korte inductie behandeling met bestraling,
doxorubicine, cyclofosfamide en cisplatin een immuunresponse wordt geinduceert
die resulteert in een synergetische activiteit met nivolumab.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2025-520487-18-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het bepalen van de activiteit van nivolumab na vier verschillende immuunrespons
inductie behandelingen bij TNBC patiënten met metastasen. Onze hypothese is dat
door korte termijn inductie behandeling een immuunresponse wordt geinduceert
die resulteert in een verhoogde activiteit van nivolumab vergeleken met
monotherapie nivolumab.

Dit is een single center niet geblindeerde gerandomiseerde niet-vergelijkende
fase II studie met een Simon two-stage design. De eerste fase van de studie
bestaat uit vijf armen (4 met inductie behandeling, gevolgd door nivolumab, 1
zonder inductiebehandeling vóór nivolumab) , allen met een Simon two-stage
design. Voor de tweede fase wordt het aantal armen gereduceerd op basis van de
resultaten verkregen in het eerste deel.

Protocol versie 4.0 dd 07 maart 2018;
Vervolg met tweede stadium van de studie. Hierin blijven de armen 'low dose
doxorubine' en ' geen inductie' over.
In beide cohorten moeten 17 evalueerbare patiënten worden geincludeerd.

Behandelingsgroepen deel I; 1. Radiotherapie, gevolgd door nivolumab 3 mg / kg één week later, elke 2 weken 2. Lage doses doxorubicine 15 mg vaste dosis, eenmaal per week gedurende 2 weken na 2 weken gevolgd door nivolumab 3 mg / kg elke 2 weken 3. Cyclofosfamide, metronomic schema 50 mg per dag oraal, na 2 weken gevolgd door nivolumab 3 mg / kg elke 2 weken 4. Cisplatin 40 mg / m2 wekelijks na 2 weken gevolgd door nivolumab 3 mg / kg elke 2 weken 5. Geen inductie behandeling, nivolumab 3 mg / kg, elke 2 weken Voor de tweede fase wordt het aantal armen worden gereduceerd op basis van de resultaten verkregen in het eerste deel. Protocol versie 4.0 dd 07 maart 2018; Vervolg met tweede stadium van de studie. Hierin blijven de armen ' low dose doxorubine' en ' geen inductie' over. Protocol versie 6.0 dd 19aug2019; Nivolumab wordt na 6 maanden iedere 4 weken gegeven

De risico*s die behandeling met nivolumab met zich meebrengt zijn gering. Er is
al veel ervaring met dit middel bij patiënten met melanoom, longkanker, ziekte
van Hodgkin en andere vormen van kanker. Er bestaat een kleine kans (<5%) op
een longontsteking door de nivolumab maar die kan vaak goed behandeld worden.
Ernstige bijwerkingen komen weinig voor. Uit een fase-1 studie met anti-PDL1
bij borstkankerpatienten blijkt dat 11% van de patiënten een matige of soms
ernstige bijwerking heeft, die vaak goed te behandelen zijn of verdwijnen na
staken van de anti-PDL1. Aangezien de patiëntenpopulatie die zal deelnemen aan
de TONIC studie geen goede anti-kanker behandeloptie meer heeft en dat we
verwachten dat we bij 1/3 van de deelnemers een anti-tumor effect zullen zien
en daarmee een verlengde levensduur creëren, achten we de risico*s/belasting
acceptabel tov de potentiele winst van de nivolumab.