Een rotatiestudie van verschillende albuminurie-verlagende medicijnklassses voor het bestuderen van individuele medicijnrespons in diabetes

De huidige standaarden voor patiënten met diabetes en persisterende
microalbuminurie zijn een behandeling met angiotensinereceptor blokkers (ARB's)
of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi), omdat deze middelen een
renoprotectieve werking hebben. Ondanks dat ze de standaard zijn, is het bekend
dat een groot gedeelte van de patiënten die behandeld worden met ARBs/ACEi niet
op de behandeling reageren. Dit betekent dat een groot deel van de patiënten
een suboptimale behandeling krijgt. Een gepersonaliseerde benadering voor een
albumineverlagende behandeling is dus noodzakelijk. Alternatieve behandeling
zouden voor sommige patiënten meer geschikt zijn om albumine te verlagen en
daarmee het risico op nierfalen.

Het is bekend dat ARBs/ACEi hun renoprotectieve werking bij diabetespatiënten
voornamelijk te danken heeft aan het albumine verlagend effect. Albuminurie is
een goede marker voor nierziekten een cardiovasculaire aandoeningen in
verschillende patiëntenpopulaties inclusief patiënten met diabetes type 2. Er
zijn meerdere medicijnen, apart van de ARBs/ACEi, die een albumine verlagend
effect hebben, zoals atorvastatine, sulodexide, SGLT-2 inhibitors en endothelin
antagonisten. Door het analyseren van meerdere grote klinische trials hebben we
laten zien dat in patiënten met diabetes (maar ook niet niet-diabetes) de
meeste effectieve manier van verlaging van albuminurie in de eerste
weken/maanden het meeste renale en cardiovasculaire bescherming geeft. Dit
geeft aan dat het cruciaal is om albuminurie zo snel mogelijk te verlagen.

Ook al geven veel verschillende medicijnen een verlaging van albuminurie op een
groepsniveau, toch blijft er veel variabiliteit in het albumine verlagend
respons tussen de individuele patiënten. Of deze individuele patiënten een
verschillende respons geven op de verlaging van albuminurie door verschillende
geneesmiddelenklassen is nog niet prospectief onderzocht.

Een beter begrip over de individuele respons op de verschillende albumine
verlagende middelen en een beter begrip over waarom deze geneesmiddelen,
waarvan sommigen ontwikkeld zijn voor een andere indicatie, kunnen helpen een
optimale therapie te ontwikkelen. In dit onderzoek zullen individuele patiënten
vier verschillende geneesmiddelklassen toegediend krijgen, waarvan is bewezen
dat ze een reductie van albuminurie veroorzaken op groepsniveau. Het
geneesmiddel dat het sterkste een verlaging geeft in de albuminurie zal worden
herhaald in de vijfde behandelperiode om te onderzoeken of dit specifieke
geneesmiddel nogmaals de grootste daling van albuminurie zal veroorzaken. Deze
opzet zal laten zien of een individuele patiënt werkelijk sterker reageert op
een bepaald geneesmiddel of dat het albuminurie verlagend respons gebaseerd is
op kans.

Deze studie is ontworpen als een gerandomiseerde multicenter crossover trial
met een totale (maximale) duur van 48 weken en een totaal van 52 patiënten
gediagnosticeerd met diabetes type 2 en microalbuminurie (50-500mg/g).
Geschikte patiënten worden niet toegestaan om geneesmiddelen te gebruiken die
het renine-angiotensine systeem beïnvloeden. Patiënten die zulke medicatie
gebruiken 4 weken moeten stoppen. Na deze 4 weken worden patiënten willekeurige
verdeeld in een 4 weg behandelingsschema bestaande uit een een angiotensine
receptor blokker (telmisartan 80 mg/dag), SGLT-2 inhibitor (empagliflozin
10mg/dag), DPP-4 inhibitor (linagliptine 5mg/dag) of een JAK-STAT inhibitor
(baricitinib 2mg/dag) met elk een behandlingsperiode van 4 weken. Na elke
behandeling van vier weken zal er een "wash-out" periode van vier weken
volgen. Voor elke patiënt zal het geneesmiddel met het sterkste albuminurie
verlagend effect herhaald worden aan het einde van de rotatie. Als dit
gecontraindiceerd wordt door een adverse event dan zal het geneesmiddel die op
één na het sterkste albuminurie verlagend effect had herhaald worden. Dit
rotatie schema wordt herhaald totdat iedere patiënt alle behandelperiodes heeft
gehad.

De Geneesmiddelen (telmisartan, empagliflozin, linagliptine, baricitinib) worden commercieel gekocht en bereid door de ziekenhuisapotheek van het UMCG. Patiënten zullen gerandomiseerd een behandelschema krijgen van de ziekenhuisapotheek met elk van de 4 geneesmiddelen en wash-out perioden tussen de verschillende middelen. De verkregen studiemedicatie wordt veilig bewaard, volgens de instructies op de doosjes, in een beveiligde locatie en zal alleen uitgegeven worden door één aangewezen persoon. Opslagcondities zullen zorgvuldig gemonitord worden Deelnemers wordt gevraagd al hun ongebruikte studiemedicatie en verpakkingen in te leveren aan het eind van de studie, bij discontinuatie van de studie of bij elk bezoek aan de nefrologiepoli. Dit zal schriftelijk bijgehouden worden. Ongebruikte medicatie zal vernietigd worden door de apotheek aan het einde van de studie.

Patiënten zullen gedurende de studieperiode (48 weken) 14 keer een bezoek
brengt aan de kliniek voor de afname van bloed en urine. De risico's voor deze
studie zijn een verhoogde bloeddruk door stoppen van bestaande ACE-remmers en
AII-antagonisten. De bloeddruk zal daarom worden gemonitord en indien nodig
(>180mmHg systolische bloeddruk) zal worden gestart met amlodipine 1 dd 5mg,
met optitratie tot 1 dd 10mg indien nodig. De gebruikte medicatie wordt
beschouwd als veilig daar deze geregistreerd zijn voor gebruik in de Europese
Unie en weinig bijwerkingen kennen.