Een pilot studie om het effect te onderzoeken van gefractioneerde radiotherapie op de expressie van pro-angiogene factoren in oesofagus carcinoom

Er is steeds meer bewijs dat het effect van radiotherapie versterkt kan worden
door anti-angiogene medicijnen. Maar hoewel de pre-klinische data zeer veel
belovend zijn, zijn de resultaten van de klinische studie tot nog toe matig.
Dit verschil wordt hoogst waarschijnlijk veroorzaakt door suboptimale
behandelingsschema's. Beide behandelingsmodaliteiten zullen zeer precies
getimed moeten worden om een optimaal effect te bereiken met de laagst
mogelijke toxiciteit. Onze preklinische resultaten laten zien dat
gefractioneerde radiotherapie in vitro en in vivo een snelle en significantie
verhoging van pro-angiogene factor expressie induceert. Dit zou kunnen
betekenen dat de lange-termijn effecten van radiotherapie verbeterd kunnen
worden door de pro-angiogene inductie te inhiberen met medicijnen. Het is
echter nog onbekend of deze pro-angiogene inductie ook plaats vindt in
patiënten. Voor een optimale combinatietherapie van radiotherapie en
anti-angiogene medicijnen is het belangrijk om te bepalen of en wanneer deze
pro-angiogene response tijdens gefractioneerde radiotherapie zich in patiënten
voordoet. Tevens is het belangrijk om te bepalen of deze respons ook
geinhibeerd kan worden door bevacizumab, een antilichaam tegen VEGF. Deze
bepalingen zullen in grote mate bijdragen aan het ontwerpen van een optimaal
behandelingsschema voor de combinatie van anti-angiogene medicijnen en
radiotherapie.

Naast deze pro-angiogene respons, is ook van radiotherapie bekend dat het een
anti-tumor respons van het immuunsysteem kan induceren. Gezien de opmars van
immunotherapie binnen de oncologie is het derhalve van belang te onderzoeken of
en wanneer een immunoregulatoire respons optreedt tijdens gefractioneerde
bestraling.

Het onderzoek heeft 2 hoofddoelen:
1) Het bepalen van het tijdpunt van inductie van vascular endothelial growth
factor (VEGF) expressie in het tumor weefsel van oesofagus carcinoom, gedurende
chemoradiatie.
2) Bepalen of het effect van VEGF op de tumorbloedvaten kan worden gestopt door
de toevoeging van bevacizumab bij de behandeling.

multi-center, niet gerandomiseerde, interventie pilot studie.

Patienten zullen 2 extra endoscopisch biopt ondergaan, om tumor weefsel te verzamelen. Verder zal er eenmalig extra bloed worden afgenomen. Het moment van dit biopt en bloedafname hangt af van het studiecohort waar de patient is ingedeeld. De patienten in het laatste cohort van de studie zullen tevens bevacizumab krijgen (3mg/kg/wk). Dit zal starten op het geindentificeerde tijdpunt van inductie. Bevacizumab behandeling zal stoppen tenminste 4 weken voordat de tumor chirurgisch wordt verwijderd.

Deelname aan deze studie betekent voor de patient dat hij 2 extra endoscopisch
biopten van de tumor in de oesofagus en 1 extra veneuze bloedafname zal
ondergaan. De extra bloedafname zal zoveel mogelijk tegelijkertijd afgenomen
worden met routine afnames voor labcontrole.
Het endoscopische biopt kan als vervelend ervaren worden, maar dit zal gelijk
zijn aan het diagnostisch biopt. Dit zal ook geen extra risico's met zich mee
brengen dan het diagnostisch biopt, anders dan dat de procedure nu 2 maal
uitgevoerd wordt.
De toevoeging van bevacziumab in lage dosering (3mg/kg/wk) is goed te verdragen
en geeft risico op lage graad toxiciteit in combinatie met chemoradiatie. Als
de patient de bevacizumab niet goed verdraagt, zal dit gestopt worden.
Het is bekend dat behandeling met bevacizumab in combinatie met chemoradiatie
een verhoogd risico geeft op gastro-intestinale perforaties. Alhoewel er geen
exacte data bekend is over het risico bij specifiek oesofagus carcinoom, is de
overall incidentie 1-4%. In deze studie wordt echter een lagere dosering
bevacizumab gebruikt dan gebruikelijk, wat het risico mogelijk nog lager maakt.
Uiteraard zal er extra opgelet worden op de klinische status van de patiënten
die behandeld worden met bevacizumab, om een mogelijke perforatie zeer snel te
kunnen behandelen.