Een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek in meerdere centra met parallelle groepen om de werkzaamheid en veiligheid van PT010 in vergelijking met PT003 en PT009 voor COPD-exacerbaties te beoordelen gedurende een behandelingsperiode van 52 weken bij proefpersonen met matige tot zeer ernstige COPD

BGF MDI is een nieuwe, vaste dosis, drievoudige combinatie MDI product
geformuleerd met budesonide, glycopyrronium en formoterolfumaraat voor gebruik
bij patiënten met COPD. Zoals beschreven in de GOLD COPD richtlijnen, verbetert
de longfunctie, kwaliteit van leven en kunnen exacerbaties verder verminderen
bij sommige patiënten, waarbij een LABA / ICS aan een LAMA wordt toegevoegd.
Voor patiënten ingedeeld in groep D (degenen met ernstige tot zeer ernstige
ziekte, vele symptomen en hoog risico op exacerbaties), is de eerste keuze van
behandeling een ICS / LABA of LAMA met enig bewijs voor een verdere verlaging
van exacerbaties met drievoudige therapie ; Echter, verdere studies van triple
therapie zijn nodig. [GOLD, 2014].

Pearl voert deze studie uit om het behandelingseffect van BGF MDI (LABA / ICS /
LAMA therapie) ten opzichte van GFF MDI (LAMA / LABA therapie) en BFF MDI (ICS
/ LABA therapie) op de snelheid van matige tot ernstige COPD exacerbaties te
evalueren tijdens een 52-weken durende behandelingsperiode bij patiënten met
matige tot zeer ernstige COPD die een geschiedenis hebben van COPD
exacerbaties.

Primaire doelstelling:

* Het beoordelen van het effect van BGF MDI ten opzichte van GFF MDI en BFF MDI
op de mate van matige of ernstige chronische obstructieve longziekte (COPD,
chronic obstructive pulmonary disease)

Secundaire doelstellingen:
* Het beoordelen van het effect van BGF MDI ten opzichte van GFF MDI en BFF MDI
op symptomen van COPD
* Het beoordelen van het effect van BGF MDI ten opzichte van GFF MDI en BFF MDI
op kwaliteit van leven
* Het beoordelen van het effect van BGF MDI ten opzichte van GFF MDI en BFF MDI
op totale sterfte
* Om het effect van BGF MDI ten opzichte van GFF MDI en BFF MDI te
beoordelen op COPD-exacerbaties

Veiligheidsdoelstelling:
* Het beoordelen van de veiligheid van BGF MDI ten opzichte van GFF MDI en BFF
MDI


De doelstellingen van de 2 substudies zijn:
4 uur longfunctietest (PFT, Pulmonary Function Test):
* Het beoordelen van de effecten van BGF MDI ten opzichte van GFF MDI en BFF
MDI op longfunctie
24 uur Holter-onderzoek:
* Het evalueren van de cardiovasculaire veiligheid van BGF MDI ten opzichte van
GFF MDI en BFF MDI zoals geëvalueerd door 24-uurs Holter-onderzoek
Health Care Resource Utilization (HCRU) Doelstelling:
* Om het algemene en COPD-specifieke gebruik van de HCRU van BGF MDI GFF MDI,
en BFF MDI te beoordelen

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek in meerdere centra met
parallelle groepen om de werkzaamheid en veiligheid van BGF MDI 320/14,4/9,6 µg
en BGF MDI 160/14,4/9,6 µg ten opzichte van GFF MDI 14,4/9,6 µg en BFF MDI
320/9,6 µg te beoordelen gedurende een behandelingsperiode van 52 weken bij
ongeveer 8.400 proefpersonen met matige tot zeer ernstige COPD met een
toegenomen risico op een COPD-exacerbatie en die symptomatisch blijven op de
COPD-test (CAT [COPD Assessment Test] * 10) bij twee of meer geïnhaleerde
onderhoudsbehandelingen.

Om geschikt voor het onderzoek te worden geacht, moeten proefpersonen een
gedocumenteerde voorgeschiedenis van COPD-exacerbatie hebben; proefpersonen met
een post*bronchodilator FEV1 < 50% van de voorspelde normale waarde moeten in
de afgelopen 12 maanden * 1 matige of ernstige COPD-exacerbatie hebben gehad.
Om geschikt voor het onderzoek te worden geacht, moeten proefpersonen een
gedocumenteerde voorgeschiedenis van COPD-exacerbatie hebben; proefpersonen met
een post*bronchodilator FEV1 * 50% van de voorspelde normale waarde moeten in
de afgelopen 12 maanden * 2 matige exacerbaties of * 1 ernstige
COPD-exacerbatie hebben gehad. Daarnaast moet de post-bronchodilator FEV1 bij
deze proefpersonen tijdens de screening * 25% en * 65% van de voorspelde
normale waarde zijn die berekend is met behulp van geschikte
referentievergelijkingen.

Proefpersonen ondergaan een screeningsperiode die 1 tot 4 weken duurt.
Gedurende de screeningsperiode stoppen proefpersonen die een ICS/LABA krijgen
met de ICS/LABA, maar gaan gedurende de rest van de screeningsperiode door met
het ICS-component. Op dezelfde wijze mogen proefpersonen die als onderdeel van
hun geïnhaleerde onderhoudsbehandeling met ICS worden behandeld doorgaan met
hun ICS gedurende de rest van de screeningsperiode. Alle proefpersonen
ontvangen open-label Atrovent® hydrofluoroalkaan (HFA; ipratropiumbromide
aerosol voor inhalatie) viermaal per dag toegediend als onderhoud tijdens de
screening. Ventolin® HFA (albuterolsulfaat aerosol voor inhalatie) wordt
gedurende het hele onderzoek verstrekt voor noodgebruik.

Om voor voldoende uitwassing van eerdere onderhoudsmedicatie te zorgen,
ondergaan proefpersonen een uitwasperiode van ten minste 1 week (ten minste 2
weken als ze Spiriva gebruiken), maar niet langer dan 26 dagen voordat ze naar
de kliniek terugkomen voor bezoek 2. In gevallen waar zich tijdens de
screeningsperiode een exacerbatie heeft voorgedaan, kan de screeningsperiode
tot maximaal 10 weken worden verlengd (om rekening te houden met een kuur van
orale corticosteroïden van maximaal 2 weken en een periode van 4 weken na
behandeling van de exacerbatie).

Proefpersonen die de screeningsperiode met succes hebben voltooid worden dan
gerandomiseerd volgens een 1:1:1:1 schema naar respectievelijk BGF MDI
320/14,4/9,6 µg tweemaal daags, BGF MDI 160/14,4/9,6 µg tweemaal daags, BFF MDI
320/9,6 µg tweemaal daags, of GFF MDI 14,4/9,6 µg tweemaal daags. Er worden
ongeveer 2.100 proefpersonen gerandomiseerd naar elke behandelingsgroep. De
randomisatie wordt gestratificeerd volgens exacerbatievoorgeschiedenis (1 of *2
matige of ernstige exacerbaties), post bronchodilator FEV1 (25% tot <50%
voorspeld of 50% tot 65% voorspeld), aantal eosinofielen in het bloed < 150
cellen per mm3 of * 150 cellen per mm3) en land. Opname richt zich op een
verhouding van 1:2 voor de strata voor eosinofielen in het bloed met tweemaal
zo veel gerandomiseerde proefpersonen in de categorie met * 150 cellen per
mm3. Na de randomisatie beginnen proefpersonen met de behandelingsperiode en
ondergaan 10 extra behandelingsbezoeken gedurende 52 weken.

Proefpersonen die vóór week 52 (bezoek 14) met de onderzoeksbehandeling stoppen
worden aangemoedigd om in het onderzoek te blijven om alle resterende
onderzoeksbezoeken gedurende de behandelingsperiode van 52 weken te voltooien.
Proefpersonen die ermee akkoord gaan om na het stoppen van de behandeling te
worden gevolgd zullen een addendum bij het ICF ondertekenen. Alle
proefpersonen die ermee akkoord gaan om na het stoppen van de behandeling het
onderzoek voort te zetten, leggen een bezoek bij stopzetten van de
behandeling/intrekken af (raadpleeg tabel 8, en secties 8.9 en 8.10) voordat ze
teruggaan naar de normaal geplande onderzoeksbezoeken. Proefpersonen die aan
het holter- deelonderzoek meedoen en die de behandeling staken, zullen alleen
de normaal geplande bezoeken afleggen en geen verdere beoordelingen van het
Holter deelonderzoek voltooien. Proefpersonen die deelnemen aan het
longfunctietest (PFT) deelonderzoek blijven alleen doorgaan met seriële PFT's.

Proefpersonen die met de behandeling stoppen gaan terug naar geschikte
onderhoudsmedicatie voor COPD, naar goeddunken van de onderzoeker. Bij
proefpersonen die als stopgezette behandeling zijn geregistreerd die niet ten
minste één gegevensverzameling na de behandeling hebben voltooid is ten minste
14 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een telefonische
opvolging vereist.
Deze proefpersonen zullen opgevolgd worden voor de vitale status bij 52 weken
na randomisatie in overeenstemming met de geïnformeerde toestemming.

Als een proefpersoon ervoor kiest om niet met de beoordelingen van het
onderzoek door te gaan, zal de proefpersoon op zijn minst het bezoek bij
stopzetten van de behandeling/intrekken afleggen (raadpleeg secties 8.9 en
8.10). Deze proefpersonen gaan terug naar een geschikte onderhoudsmedicatie
voor COPD, naar goeddunken van de onderzoeker. Er wordt ten minste 14 dagen na
de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een telefonische follow-up
uitgevoerd.
In het geval dat het bezoek bij stopzetten van de behandeling/intrekken > 14
dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wordt afgelegd, is een
TC voor follow-up niet vereist. Deze proefpersonen worden 52 weken na de
randomisatie opgevolgd voor vitale status in overeenstemming met de
geïnformeerde toestemming.

Deelonderzoek 4 uur longfunctietest (pulmonary function test (PFT):
Er worden gedurende de behandelingsperiode van 52 weken tijdens geselecteerde
bezoeken seriële PFT's uitgevoerd gedurende 4 uur bij een subset van ongeveer
3.060 proefpersonen (765 proefpersonen per behandelingsgroep).

Deelonderzoek 24 uur Holter-onderzoek:
Holter-onderzoek wordt gedurende 24 uur uitgevoerd bij een subset van ongeveer
800 gerandomiseerde proefpersonen (200 proefpersonen uit elke
behandelingsgroep) tijdens bezoek 3 (Holter onderzoek uitgangswaarde) en bezoek
8 (week 16).

Proefpersonen die de screeningsperiode met succes hebben voltooid worden dan gerandomiseerd volgens een 1:1:1:1 schema naar respectievelijk BGF MDI 320/14,4/9,6 µg tweemaal daags, BGF MDI 160/14,4/9,6 µg tweemaal daags, BFF MDI 320/9,6 µg tweemaal daags, of GFF MDI 14,4/9,6 µg tweemaal daags.Er worden ongeveer 2.100 proefpersonen gerandomiseerd naar elke behandelingsgroep. Zie ook tabel 6.1 op pagina 71 in het protocol. Het is de bedoeling dat elke proefpersoon de onderzoeksbehandeling gedurende 52 weken zal ontvangen.

Deelname aan dit onderzoek zal ongeveer 60 weken duren en omvat ongeveer 6
bezoeken aan het onderzoekscentrum (uitgezonderd de 3 screeningbezoeken) en 6
telefoongesprekken met het onderzoekspersoneel. De onderzoeksbezoeken duren elk
ongeveer 2 * 3 uur. De patient zal ook 14 dagen na de laatste dosis
onderzoeksmiddel een follow-up telefoongesprek van het onderzoekscentrum
krijgen.

De volgende tests/procedures zullen plaatsvinden tijdens de bezoeken:

2x reversibiliteits test, 1x medische voorgeschiedenis and demografische
gegevens, 9x evaluatie rokers status, 1x rontgen borst ( als niet gedaan binnen
6 maanden voor B1) , 2x COPD test (CAT), tijdens alle bezoeken wordt gebruik
van alle geneesmiddleen besproken en eventuele bijwerkingen, 3x spirometrie, 2x
lichamelijk onderzoek, 9x vitale tekenen, 5x 12-lead ECG, 7x serum
zwangerschapstest fbij vrouwen die kinderen kunen krijgen, 5x bloedafname, 4x
training in het gebruik van de dosisinhalator en indicator, 1x ediary training
and 8x nakijken ediary, 1x controleren vitale status. Verschillende
vragenlijsten worden ingevuld:

6x BDI/TDI ( baseline dyspnea index/transition dyspnea index)
6x SGRQ (St. George's respiratory questionnaire)
6x EQ-5D-5L ( EuroQol 5 dimensions questionnaire)
11x HCRU ( Health care resource utilization)

Patiënten die meedoen aan 1 of 2 substudies zullen daarnaast worden verbonden
met een Holter-monitor voor een periode van 24 uur ( 24 uur holter-monitor
onderzoek) en/of een reeks van ongeveer 8 ademhalingstests uitvoeren ( 4-uurs
longfunctie onderzoek)

De bijwerkingen die het vaakst voorkomen bij de 3 experimentele geneesmiddelen
is als volgt:
BGF MDI: Geen zeer vaak voorkomende bijwerkingen werden waargenomen en vaak
voorkomende bijwerkingen waren: gevoel van snelle hartslag (hartkloppingen),
misselijkheid, schimmelinfectie van de mond (orale candidiasis), abnormale
samentrekking van de spieren (spierkrampen), heesheid (dysfonie), hoesten.
BFF MDI: Geen zeer vaak voorkomende bijwerkingen werden waargenomen en vaak
voorkomende bijwerking was: gevoel van snelle hartslag (hartkloppingen),
schimmelinfectie van de keel (Candida-infecties van de orofarynx), hoofdpijn,
beven (tremor), licht geïrriteerde keel, hoesten, heesheid (dysfonie).
GFF MDI: Geen zeer vaak voorkomende bijwerkingen werden waargenomen en vaak
voorkomende bijwerkingen waren: droge mond, misselijkheid, pijn op de borst,
abnormale spiersamentrekking (spierspasme), hoofdpijn, duizeligheid,
angstgevoelens,

De meest vaak voorkomende bijwerkingen voor de goedgekeurde geneesmiddelen:

Voor Atrovent® HFA (ipratropium bromide):
zeer vaak voorkomend: ontsteking en zwelling van de luchtwegen (bronchitis).
vaak voorkomend: rugpijn, hoofdpijn, griepachtige verschijnselen, duizeligheid,
slechte spijsvertering (indigestie), droge mond, misselijkheid, verergering van
COPD, moeite met ademhalen (dyspneu), ontsteking van de holle ruimtes
(sinussen) in het hoofd rond de neus (sinusitis), ontsteking van de urinewegen,
hoesten, ontsteking van het neusslijmvlies met een verstopte neus, niezen en
snot (rinitis), infectie van de bovenste luchtwegen.

voor Ventolin HFA® (albuterol sulfate inhalation aerosol):
zeer vaak voorkomend: keelirritatie
vaak voorkomend: ontsteking van de bovenste luchtwegen, virale infectie van de
luchtwegen, hoesten, pijn in gewrichten en spieren.

OAndere risico*s en ongemakken:
De patiënt kan zich ongemakkelijk voelen tijdens sommige tests en vaccinaties
en kan ook risico lopen, zoals:
* Bloedafname: mogelijke bijwerkingen van bloedafname omvatten gevoel van
flauwvallen, ontsteking van de ader, pijn, blauwe plekken of bloeding op de
plek van de naaldenprik. Ook bestaat er een kleine kans op infectie.
* Hartfilmpje (ECG): huidirritatie is zeldzaam, maar kan optreden tijdens een
ECG door de elektroden of de gel die worden gebruikt.
* Röntgenonderzoek: Van alle medische onderzoeken met straling heeft
röntgenfoto van de borst de laagste blootstelling aan straling. De
stralingsdosis van deze procedure is ongeveer hetelfde als een gemiddelde
persoon krijgt uit achtergrondstraling (straling waaraan een persoon in de loop
van 10 dagen wordt blootgesteld). Hoewel alle straling die iemand gedurende het
leven ontvangt zich opstapelt, zouden kleine hoeveelheden straling van
röntgenfoto*s geen bijzonder risico voor de gezondheid moeten inhouden.
* Spirometrie (ademhalingstest): het uitvoeren van ademhalingstests kan een
zekere hoest, kortademigheid en licht gevoel in het hoofd veroorzaken.
* Pneumokokken- en jaarlijkse griepvaccins: Mensen die de vaccins krijgen
kunnen heel lichte bijwerkingen krijgen, zoals roodheid, zwelling of pijn waar
de injectie werd gegeven. Andere zeldzame bijwerkingen omvatten koorts,
spierpijn, hoofdpijn, loopneus, keelpijn, hoesten en misselijkheid.

Risico's en ongemakken van de substudies:

*24-uurs holter-onderzoek: mogelijk plaatselijke huidirritatie als gevolg van
de afleidingen die worden aangebracht op de borst en het lichaam.
*4-uur long functie test: geen