SUGAR trial: het effect van het toevoegen van een subtotale gastrectomie aan laparoscopische gastric bypass procedure op het striataal D2/D3 receptor beschikbaarheid. Een enkelvoudig geblindeerde, gerandomiseerde, single center studie.

Verkorte versie:

Hoewel Laparoscopische Roux-en-Y gastric bypass (LRYGB) goede resultaten laat
zien op het gebied van gewichtsverlies en vermindering van de aan obesitas
verbonden co-morbiditeiten, weten we dat de gemiddelde bariatrische patiënt na
1-2 jaar geleidelijk een toename van gewicht laat zien. Sterker nog: de
gemiddelde baraitriepatiënt komt op lange termijn (10 jaar) 7-13% van het
preoperatieve totale lichaamsgewicht aan. Bijna 27% van de bariatrische
patiënten zal nooit >20% van het preoperatieve lichaamsgewicht verliezen en 9%
zelfs geen 5%! Wanneer we deze groep verder specificeren zien we dat het met
name de patiënten zijn die vóór de operatie super morbide obese zijn (Body Mass
Index (BMI) >50 kg/m2). Vijf jaar na de operatie heeft 34% van de super morbide
obesen niet het streefgewicht van BMI<35 kg/m2 gehaald (in vergelijking met
maar 9% van de 'gewone' morbide obesen'). Na 10 jaar is het nog dramatischer:
53% van de super morbide obesen heeft een BMI van >35 kg/m2 (en 20% van de
'gewone' morbide obesen). Als gevraagd wordt naar de oorzaak rapporteren
patiënten vaak honger, verminderde verzadiging en daardoor een non-complicatie
met het post-bariatrische dieet,

Honger wordt in mensen veroorzaakt door één hormoon: ghreline. Dit 28 aminozuur
tellende hormoon wordt voornamelijk geproduceerd in de fundus van de maag.
Ghreline wordt geproduceerd in de inactieve (descoctanoleerde) vorm en wordt
door het enzym ghreline-O-transferase (GOAT, eveneens geproduceerd in de maag)
omgezet in de actieve (geoctanoleerde) vorm. Alleen deze actieve vorm bind aan
de GHS-R1a. GHS-R1a bevindt zich op verschillende plaatsen in de hersenen (waar
eetlust gereguleerd wordt). Allereerst zien we een hoge expressie van GHS-R1a
in de Arcuate Nucleus (ARC), waar door een vrij permeabele bloed-hersenbarrière
ghreline gemakkelijk bind aan de GHS-R1a receptoren die zich bevinden op de
neuronen die vervolgens Agouti Related Protein (AgRP) en Neuropeptide Y
produceren (beiden sterk honger veroorzakend). Via deze neuronen wordt via een
GABAminergische terugkoppeling het propriomelacortine (POMC) systeem
geinhibeerd (anorectisch). Zo werk ghreline dus als direct ' energie tekort'
signaal van maag naar hersenen. We noemen dit het homeostatische model.

Ghreline is in gezonde mensen sterk verboden aan eetmomenten: het circulerend
ghreline is hoog voor de maaltijd en daalt na de maaltijd in reactie op de
inname van nutriënten, Dit veroorzaakt drie 'pieken' op een dag: ontbijt,
middageten en avondmaaltijd. We weten dat bij obesen (en morbide obesen) het
basaal ghreline veel lager is dan bij gezonde mensen, en dat de preprandiale
stijgingen en de postprandiale daling verdwenen zijn. Veel studies laten een
inverse correlatie zien tussen BMI en circulerend ghreline. Dit is vreemd, want
hoe kan een morbide obese patiënt ondanks een laag ghreline nou honger hebben
na een operatie? Dit geeft aan dat het homeostatische model doorkruist
(overruled) wordt door een ander systeem: het mesolimbische systeem. Dit
systeem bestaat uit het Ventale Tegmentale gebied (VTA), wat projecteert op de
Nucleus Accumbens (NAc) in het striatum. Deze projectie geschied middel de
neurotransmitter dopamine. Niet geheel ontoevallig laat 60% van de dopamine
neuronen een co-localisatie met de GHS-R1a zien. Het mesolimbische systeem
regelt de motivatie om te zoeken naar eten, op basis van eerdere 'ervaringen'.
Die ervaringen zijn 'plezier uit voedsel': door de inname van suiker, vetten en
zouten komt er in dit gebied veel dopamine vrij, iets wat prettig aanvoelt. Dit
systeem heeft gezorgd voor onze overleving ten tijde van voedselschaarste,
omdat we via dit systeem werden aangezet tot het zoeken van voedsel. Nu, in een
tijd van voedeloveschot in de Westerse wereld, maakt het ons dik. De relatie
tussen de inname van voedsel en het vuren van dopamine is in vele dierproeven
vastgesteld en lijkt op de reactie van de hersenen bij inname van drugs, het
hebben van seks, etc. Dat sensorische input niet nodig is voor het opwekken van
deze dopamine productie, is bewezen doordat proefpersonen die alleen plaatjes
van hun favoriete voedsel te zien kregen (en het dus niet mochten eten)
dezelfde Dopamine reactie in de hersenen hadden. De relatie tussen dopamine en
ghreline is bewezen in verschillende dierproeven en positief: ghreline zorgt
bijvoorbeeld in diermodellen voor een verhoogde van dopamine in dit gebied. Dit
is zowel met microdialyse bewezen als radiologisch. In (morbide) obesitas is de
de dopamine bindingspotentiaal verlaagd. Of dit komt door door een
hypodomaminerge situatie (er zijn te weinig D2/D3 receptoren om aan te binden,
de overstimulatietheorie) of door een hyperdopaminerge situatie (er zijn geen
dopamine receptoren voor een radiotracer om aan te vinden omdat alle receptoren
bezet zijn door exogeen dopamine) weten we niet. Wat er gebeurt met de
bindingspotentiaal na bariatrische chirurgie is onduidelijk: er zijn drie
studies, waarvan één een toename, één die een afname en één die een hetzelfde
laat zien (na 6 weken). Resultaten van onze eigen groep laten na 6 weken geen
verschil zien, maar na 3 jaar een lichte toename van het bindingspotentiaal. Na
3 jaar is het bindingspotentiaal echt niet niet vergelijkbaar met mensen van
een normaal gewicht.

Wat er gebeurd met circulerend ghreline na bariatrische chirurgie is op zijn
minst verwarrend te noemen. Het hangt ook erg af van het type operatie, hoelang
er na de operatie wordt gemeten, welke vorm van ghreline (in- of actief) en
welke laboratorium technieken worden gebruikt voor het bepalen van ghreline. De
voorzichtige consensus die te trekken valt is dat circulerend ghreline 12
maanden na LRYGB niet veranderd is ten opzichten van de preoperatieve waarde.
Na een Sleeve Gastrectomie (SG) valt na 12 maanden wel een afname van het
circulerend ghreline te zien. Dat heeft te maken met het feit dat na een SG een
deel van de maag verwijderd wordt, dus ook de fundus waar ghreline geproduceerd
wordt. Bij een LRYGB wordt de restmaag omsloten, maar niet chirurgisch
verwijderd. De restmaag is nog aangesloten op de bloedcirculatie en wordt nog
geïnnerveerd door de nervus vagus en zou dus zeker nog ghreline produceren.

Enkele andere onderzoekers hebben de LRYGB gecombineerd met een Fundus Resectie
(LRYGB+FR). In deze studie werden 24 mensen gerandomiseerd tussen LRYGB en
LRYGB+FR. Zoals verwacht werd er na 12 maanden in de LRYGB+FR groep een daling
van het circulerend ghreline gevonden, maar een verschil in gewichtsverlies
werd niet gevonden. Ook werden in deze studie helaas geen honger of verzadiging
gemeten.

Onze hypothese is dat door het toevoegen van een subtotale gastrectomie aan een
LRYGB (LRYGB +) we een daling in het circulerend ghreline zullen induceren.
Door de ghreline productie te couperen, hopen we de ontregelde dopamine
signalering in het mesolimbische systeem te verbeteren. In theorie zal dit
leiden tot verminderde gevoelens van honger en onverzadiging, waardoor we op
termijn bij supermorbide obesen meer winst verwachten op het gebied van
gewichtsverlies.

Het doel van het onderzoek is om door het toevoegen van een subtotale
gastrectomie aan een standaard LRYGB, het circulerend ghreline te verlagen. Wij
vermoeden dat hierdoor de ontregelde dopamine afgifte in het mesolimbisch
systeem herseld wordt.

Enkelzijdig geblindeerd, één center, gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek,
waarbij 36 morbide obese patienten tussen de standaardbehandeling (LRYGB) en
LRYGB + subtotale gastrectomie (LRYGB +) worden gerandomiseerd.

Roux-en-Y gastric bypass mét subtotale gastrectomie

De totale duur van de studie is 12 maanden. Er zullen 9 bezoeken in het kader
van het onderzoek, van in totaal ongeveer 30 uur, nodig zijn. Vier van deze
bezoeken zijn nodig voor het verrichten van beeldvormend onderzoek, drie voor
de intraveneuze glucose tolerantie testen (IVGTT) en twee voor de
maaltijdtesten. Deze onderzoeken zullen plaatsvinden in het Academisch Medisch
Centrum in Amsterdam. Alle patiënten zullen 2 SPECT scans, 2 MRI onderzoeken, 3
IVGTT, 2 maaltijdtesten en 7 maal bloedonderzoek (waarvan 2 alleen een beknopte
test op voedingdeficiënties) ondergaan. Ook zal 5 keer de het eetgedrag en
gevoelen van honger en verzadiging met vragenlijsten uitgevraagd worden. Voor
alle beeldvormende onderzoeken, de IVGTT en de maaltijdtesten zal een infuus in
de niet-dominante arm worden geplaatst. Tijdens de SPECT scan zal de
radioactieve tracer IBZM en dexamfetamine intraveneus worden toegediend.
Tijdens het MRI onderzoek wordt het selectieve serotonine heropname remmer
citalopram in een lage dosering intraveneus toegediend. Voor alle onderzoeken
behalve de vitamine controles dienen de patiënten nuchter te zijn.

Tijdens het SPECT onderzoek worden er twee scans van de hersenen gemaakt op 2
en 4 uur na de toediening van de radioactieve tracer IBZM. Tijdens het maken
van de scan zal de patiënt stil op zijn/haar rug moeten liggen. Elke scan duur
ongeveer 60 minuten. De tweede scan wordt gemaakt na toediening van
dexamfetamine. Dexamfetamine is een geneesmiddel wat geregistreerd is voor de
behandeling van Attention Deficit and Hyperactivity Disorder (ADHD) en
narcolepsie. The meest voorkomende bijwerkingen van dexamfetamine zijn op
cardiovasculair gebied: hoge bloeddruk, palpitaties, tachycardie en
orthostatische hypertensie. Minimale bijwerkingen worden verwacht in deze
dosering. Meer subjectieve reacties op dexamfetamine omvatten: gelukzalig
gevoel, energiek gevoel, vermindering van angstgevoelens en rusteloosheid. Om
overdosering te voorkomen zal dexamfetamine gedoseerd worden op Ideaal gewicht
(IBW). Er is veel ervaring aanwezig op bij de afdeling Nucleaire Geneeskunde
van het AMC met het verrichten van deze scans en de toediening van
dexamfetamine. Ter preventie van opname van radioactief materiaal door de
schildklier zullen de patiënten op de avond vóór en op de ochtend van de scan
kaliumjodide tabletten nemen. IBZM heeft een Europese CPMP registratie en heeft
geen aangetoonde bijwerkingen. De dosis equivalent per IBZM gift is 4.9 mSv
(144 MBq), waardoor de totale hoeveelheid stralingsbelasting neerkomt op minder
dan 10.0 mSV (288 MBq) (WHO categorie 2b).

Tijdens het MRI onderzoek zullen er 4 scans van de hersenen worden gemaakt.
Tijdens de laatste scan zal een lage doseirng citalopram (7,5mg intraveneus)
worden gegeven met als doel het serotonerg systeem in beeld te brengen. Om
neurale activiteit van het gehele brein in kaart te brengen zal gebruikt
worden gemaakt van Arterial Spin Labeling (ASL). ASL is een niet-invasieve
methode om de cerebrale bloedtoevoer te meten (een in of afname van deze
bloedtoevoer is indicatief voor een verandering in neurale activiteit) die
gebruikt maakt van magnetisch gelabelde bloed water protonen as endogene
tracer. Citalopram is de enige SSRI die in de Europese Unie (EU) is
geregistreerd voor intraveneuze toediening. Citalopram wordt voorgeschreven
voor de behandeling van depressie en wordt over het algemeen goed verdraagt. De
afdeling Radiologie van het AMC heeft veel ervaring met het maken van MRI
onderzoeken onder toediening van Citalopram. De MRI scans zullen ongeveer 50
minuten totaal in beslag nemen. Gedurende die tijd zal de patient stil moeten
liggen. Contra-indicaties van MRI onderzoek (pacemaker, claustrofobie, etc.)
gelden als exclusiecriteria voor het onderzoek.

De interventie die centraal staat bij dit onderzoek is de toevoeging van een
subtotale gastrectomie aan een standaard LRYGB operatie. De risico's die zijn
verbonden aan deze operatie zijn bloeding en iatrogene schade aan de omliggende
organen, de irreversibele aard van de ingreep en het ontstaan van
postoperatieve vitaminedeficiënties. In het Slotervaart ziekenhuis is extreem
veel ervaring met bariatrische chirurgie. daarnaast zijn er 12 mensen met
artrofische gastris reeds behgandeld met een subtotale gastrectomie bij hun
LRYGB. Al deze patiënten zijn zonder het optreden van complicaties de eerste
postoperatieve dag uit het ziekenhuis ontslagen. Al deze patiënten worden
gecontroleerd op vitaminedeficiënties en wanneer nodig gesuppleerd met Vit B12
injecties. In Latijns America worden patiënten met atrofische gastritis
standaard met deze therapie behandeld en gepubliceerde studies laten geen
verhoogd aantal complicaties zien. Wij schatten daarom in dat de kans op deze
risico's zeer klein is. Deze operatietechniek heeft ook voordelen: er is geen
deel van de gastro-intestinale tractus meer onbereikbaar voor later onderzoek
(bijvoorbeeld gastroscopie) (zoals bij de standaard LRYGB wel het geval is).
Gezien de exacte invloed van LRYGB op het ontstaan van maagkanker nog niet is
opgehelderd, kan dit een voordeel zijn.

Het mogelijke voordeel van participatie aan deze studie is een mogelijke
verhoging van het striataal dopamine en serotonine, wat kan leiden tot minder
honger en onverzadiging na de operatie. Mogelijk kunnen super morbide obese
hierdoor een lager streefgewicht bereiken.