Fase I/II studie met de combinatie van selumetinib met afatinib bij
patiënten met vergevorderd niet kleincellig longkanker of colorectal carcinoom met een KRAS genmutatie en zonder PIK3CA genmutatie

Recent laboratoriumonderzoek in het Nederlands Kanker Instituut heeft een
nieuwe behandelstrategie opgeleverd voor KRAS gemuteerde (KRASm) tumoren. In
het verleden is geprobeerd KRASm tumoren te behandelen met zogenaamde
MEK-remmers. Dit zijn tyrosinekinase remmers die *downstream* aangrijpen van
het gemuteerde KRAS eiwit. Deze strategie bleek echter onwerkzaam te zijn. In
preklinisch onderzoek is nu aangetoond dat KRASm tumorcellen ongevoelig zijn
voor behandeling met een MEK remmer vanwege primaire resistentie door middel
van upregulatie van voornamelijk HER3 en HER2 receptoren. Deze ongevoeligheid
kan echter volledig worden opgeheven als de tumorcellen worden behandeld met
een combinatie van een pan-HER-remmer en een MEK-remmer. De effectiviteit van
deze combinatie is zowel in vitro als in xenograft modellen aangetoond bij
humane cellen afkomstig van colorectaal carcinoom (CRC), niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) en pancreas tumoren. Hiermee is er preklinisch *proof of
principle* bereikt dat een MEK-remmer gecombineerd met een pan-HER-remmer
onafhankelijk van de onderliggende histologie van het tumorweefsel werkzaam is
tegen KRAS gemuteerde tumorcellen. Bij het testen van verschillende combinaties
van MEK remmers en HER remmers bleek de combinatie van selumetinib als
MEK-remmer en afatinib als HER 1,2 en 4 remmer het meest effectief in het
induceren van celdood.

Primaire doelen:
Fase I deel: Vaststellen van de aanbevolen fase II dosering van selumetinib +
afatinib bij patienten met KRAS gemuteerd en PIK3CA wildtype NSCLC en CRC
Fase II deel: Vaststellen van de progressievrije overleving van de combinatie
van selumetinib en afatinib vergeleken met standaardbehandelingen bij patienten
met KRAS gemuteerd NSCLC en CRC

Secundaire doelen:
- Karakteriseren van de veiligheid en tolerabiliteit van selumetinib en
afatinib in combinatie
- Onderzoeken van de anti-tumor activiteit van selumetinib en afatinib in
combinatie (response rate, duration of response, overall survival etc.)
- Vaststellen van het farmacokinetisch profiel van zowel selumetinib als
afatinib als deze in combinatie gegeven worden
- Onderzoeken van potentiele werkings- en resistentiemechanismen tegen
selumetinib en afatinib

Dit is een fase I/II multi-center open-label proof of concept study, bestaande
uit een fase I farmacologische dose-finding studie en een gerandomiseerde fase
II studie. In het fase I deel wordt de aanbevolen fase II dosering vastgesteld
van afatinib en selumetinib waarna in het fase II deel de anti tumor activiteit
van deze experimentele combinatiebehandeling wordt vergeleken met de
tweedelijns standaard-of gebruikelijke behandelingen voor NSCLC met docetaxel
en voor CRC met irinotecan.

In het fase I deel worden alle patienten behandeld met selumetinib en afatinib. De startdoseringen zijn selumetinib tweemaal daags 25 mg gedurende de eerste 21 dagen van elke 28 daagse kuur en afatinib 20 mg eenmaal daags continu. Op geleide van de toxiciteit van deze behandeling kan de dosering verhoogd worden in nieuwe cohorten patienten om zo de aanbevolen fase II doseringen vast te stellen.Daarnaast wordt een minder intensief doseringsregime gestest waarbij afatinib 20 mg eenmaal daags steeds gedurende 4 dagen gegeven wordt, gevolgd door een stop van 3 dagen (in combinatie met selumetinib gedurende de eerste 21 dagen van elke 28 daags kuur). Indien dit rationeel geacht wordt, wordt een derde regime getest waarin afatinib om de dag gegeven wordt. In het fase II deel worden patienten gerandomiseerd en starten met de aanbevolen fase II dosering en het juiste regime van selumetinib en afatinib zoals bepaald in het fase I deel van deze studie, of met één van de standaardbehandelingen waarmee vergeleken wordt. Op het moment dat er sprake is van progressieve ziekte bij behandeling met selumetinib en afatinib vindt er cross-over plaats naar de standaardbehandeling voor dat specifieke tumortype en vice versa.

De mogelijke nadelen van de bloedafname door middel van een venapunctie zijn
verwaarloosbaar klein. Patienten kunnen een gevoelig plekje krijgen op de
plaats van de venapunctie en er kan een hematoom ontstaan. De mogelijke nadelen
van het afnemen van een tumorbiopt zijn eveneens relatief klein. Patienten
kunnen een licht prikkelend gevoel ervaren tijdens het inspuiten van lokale
verdoving. Daarnaast kan lichte pijn worden ervaren als de naald het weefsel
raakt en kan na het nemen van het biopt de plek van afname pijnlijk aanvoelen
en gevoelig zijn gedurende een aantal dagen. Bij een biopsie uit het
longweefsel bestaat er een zeer geringe kans op een klaplong.

Bijwerkingen van selumetinib en afatinib zijn te verwachten en kunnen versterkt
worden door de combinatie van deze twee middelen. Diarree en huidtoxiciteit
worden verwacht aangezien beide middelen deze bijwerkingen vaak geven.
Daarnaast is bekend dat misselijkheid, braken, vermoeidheid, koorts,
benauwdheid, oogafwijkingen en ontsteking van mondslijmvliezen als bijwerking
kunnen ontstaan.