Open label, multicenter, fase 2 studie naar denosumab bij patienten met reuscelrijke tumoren van het bot.

De huidige behandeling van reuscelrijke tumoren van het bot, zoals aneurysmale
botcysten, reuscelgranulomen (oa van de kaak), osteoblastomen, fibroblastomen
en chondromyoide fibromen, omvat voornamelijk chirurgie. Nieuwe
behandelmodaliteiten zijn nodig om de significante morbiditeit die gepaard gaat
met deze ingrepen terug te dringen en om recidiverende ziekte te voorkomen.

Denosumab is goedgekeurd voor de behandeling van de klassieke reusceltumoren
van het bot, na twee succesvolle fase 2 studies. En gezien het effect in de
klassieke reusceltumoren, en de histologische aanwezigheid van osteoclastische
reuscellen en expressie van RANK/RANKL in andere reuscelrijke tumoren, is er
reden om aan te nemen dat er ook een effect zal zijn in de reuscelrijke benigne
tumoren van het bot. Deze studie onderzoekt het effect van denosumab in
patienten met deze reuscelrijke tumoren, welke rediciveren na eerdere operatie
of invaliderende chirurgie behoeven.

Primair:

Patienten met operabele reuscelrijke tumoren:
- Evalueren van patienten bij wie operatie achterwege gelaten kan worden
gedurende de studie
- Evalueren van patienten welke minder uitgebreide chirurgie kunnen ondergaan
dan initieel gepland

Patienten met inoperabele reuscelrijke tumoren
- Evalueren van controle van de ziekte
o Radiologische respons bepaald middels gecombineerd RECIST, PET, inverse Choi
criteria waar beschikbaar EN/OF
o Aanwezigheid progressie van 1 jaar (bepaald middels ziekte evaluatie arts)
- Stabiele pijnscore, gedefinieerd als * 1 punt toename op de 'ergste pijn'
vraag in de Korte Pijn Vragenlijst (BPI-SF)


Secundair:

- Evalueren van veiligheid en tolerabiliteit van denosumab in patiënten met
reuscelrijke tumoren
- Evalueren van hoeveelheid recidieven na behandeling met denosumab gevolgd
door chirurgie
- Evalueren van symptomatische verbetering na denosumab in patiënten met
reuscelrijke tumoren
- Evalueren van 'tijd tot chirurgie'(voor patiënten met operabele ziekte), tijd
tot recidief na chirurgie, en progressie vrije overleving

Translationeel onderzoek

- Systematische analyse van pathologische en moleculaire markers op tumor
materiaal, inclusief evaluatie van pathologische respons na tumor resectie voor
patiënten met operabele ziekte

In deze open label, multicenter, fase 2 studie worden patienten met
reuscelrijke tumoren van het bot welke invaliderende chirurgie behoeven of met
tumoren welke rediciveren na eerdere chirurgie behandeld met denosumab.

Denosumab wordt gegeven in een dosering van 120mg subcutaan (sc) op dag 1 van
elke 4 weken durende cyclus, met een oplaaddosis van 120mg sc op dag 8 en 15
van alleen de eerst cyclus.

Chirurgische resectie kan op elke gewenst moment tijdens de studie gebeuren op
basis van de klinische inschatting van de onderzoeker. Voor proefpersonen die
chirurgische resectie ondergaan, zal denosumab behandeling gestopt worden na
chirurgie. In alle andere gevallen, kan behandeling met denosumab tot maximaal
3 jaar gecontinueerd worden, of tot het moment dat er sprake is van ziekte
progressie, of de onderzoeker of sponsor adviseert behandeling te stoppen, de
proefpersoon besluit behandeling te stoppen of indien andere medicatie gestart
wordt welke niet gecombineert mag worden met denosumab. Voor proefpersonen die
na 3 jaar behandeling nog klinische verbetering laten zien, is continueren van
behandeling mogelijk na overleg met Amgen.

Voor beoordeling van histopathologische respons en voor translationeel
onderzoeksdoeleinden zal tumorweefsel, verkregen tijdens chirurgie of ten tijde
van einde studie bezoek, opgevraagd worden (chirurgische samples alleen voor
patienten welke chirurgie hebben ondergaan gedurende de studie).

Indien de studie nog open is, is herstart van denosumab mogelijk in patienten
die eerder een respons op denosumab hebben laten zien en bij wie denosumab
gestaakt is (bijvoorbeeld patienten wiens tumor recidiveert in de safety
follow-up fase na operatie, of patienten die de studie hebben afgerond en welke
later ziekte progressie laten zien). De beslissing om denosumab te herstarten,
inclusief het toedienen van oplaaddoseringen en staken van behandeling zal per
ziektegeval worden genomen, toestemming van de Sponsor is vereist.
Proefpersonen moeten voldoen aan alle in- en exclusiecriteria voordat
herbehandeling overwogen wordt, met als uitzondering het exclusiecriterium van
voorgaande behandeling met denosumab. Hetzelfde proefpersoon identificatie
nummer zal opnieuw worden toegekent om bias te voorkomen.

Denosumab wordt gegeven in de dosering van 120mg subcutaan (sc) op dag 1 van elke 4 wekelijkse cyclus, met een oplaaddosis van 120mg sc op dag 8 en 15 van de eerste cyclus. Maximale behandelduur is 3 jaar. Voor proefpersonen die na 3 jaar behandeling nog klinische verbetering laten zien, is continueren van behandeling mogelijk na overleg met Amgen.

Belasting proefpersonen
- Venapunctie: mogelijk enige pijn / ongemak
- Ziekenhuisbezoek 30-45 minuten elke 4 weken (voor bloedafname, lichamelijk
onderzoek, medicatie toediening)
- Invullen 2 vragenlijsten per bezoek, 5 minuten per vragenlijst. Gedurende de
eerste 6 maanden á 4 weken, daarna á 12 weken.

Risico's / bijwerkingen proefpersonen
- Bijwerkingen studiemedicatie: meest voorkomende bijwerkingen (>10%) botpijn,
hypocalciemie / fosfatemie, kortademigheid. Zeldzame serieuze bijwerkingen
zijn: osteonecrose van de kaak, atypische femurfracturen, ernstige
hypocalciemie. Deze kunnen leiden tot ziekenhuisopname en in ernstige gevallen
tot blijvende invaliditeit.
- Indien ziekte operabel is zal de geplande operatie uitgesteld worden terwijl
het effect van denosumab afgewacht wordt. Dit is verantwoord omdat het om
langzaam groeiende laesies gaat die goed gemonitord worden en mogelijk kunnen
krimpen onder gebruik van denosumab.
- Indien de ziekte niet operabel is is er geen standaard beleid