Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek voor de evaluatie van een hoger versus een standaarddoseringsschema van adalimumab voor een inductie- en onderhoudsbehandeling bij personen met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn en bewijs van mucosale ulceraties.

1. Mannen en vrouwen >= 18 en <= 75 jaar bij baseline.
2. Diagnose van de ziekte van Crohn in colon, ileocolon of ileum gedurende >= 3 maanden vóór de baseline en door endoscopie bevestigd tijdens de screeningperiode, of endoscopie die binnen 45 dagen vóór baseline is uitgevoerd, met uitsluiting van huidige infectie, dysplasie en/of maligniteit. Gepaste documentatie van de biopsieresultaten die stroken met de diagnose van CD, volgens de beoordeling van de onderzoeker, moet voorhanden zijn.
3. SES-CD (Simplified Endoscopic Score for Crohn's Disease) >= 6, exclusief de aanwezigheid van vernauwende component, of SES-CD >= 4, exclusief de aanwezigheid van vernauwende component, voor patiënten bij wie de ziekte beperkt is tot het ileum, op de endoscopie bij de screening of de endoscopie die binnen 45 dagen vóór baseline werd uitgevoerd, bevestigd door een centrale lezer.
4. CDAI (Crohn's Disease Activity Index) >= 220 en <= 450 bij de baseline ondanks gelijktijdige of voorgaande behandeling met een volwaardige en adequate behandeling, volgens de mening van de onderzoeker, van minstens een van de volgende middelen (orale corticosteroïden en/of immunosuppressiva of beide, zoals hieronder gedefinieerd):
• De patiënt gebruikt orale corticosteroïden, exclusief budesonide:
o De dosis van de orale corticosteroïden moet <= 40 mg/dag zijn (prednison of een gelijkwaardig product);
• Voor patiënten met een dosis > 10 en <= 40 mg/dag, was de dosis stabiel gedurende minstens 7 dagen vóór de baseline en liep de huidige steroïdekuur minstens 14 dagen vóór de baseline.
• Voor patiënten met een dosis <= 10 mg/dag, was de dosis stabiel gedurende minstens 10 dagen vóór de baseline en liep de huidige steroïdekuur minstens 14 dagen vóór de baseline.
• De patiënt gebruikt orale budesonide:
o Dosis mag niet hoger zijn dan 9 mg/dag;
• Voor patiënten met een dosis >= 6 mg/dag, was de dosis stabiel gedurende minstens 7 dagen vóór de baseline en liep de huidige steroïdekuur minstens 14 dagen vóór de baseline;
• Voor patiënten met een dosis < 6 mg/dag, was de dosis stabiel gedurende minstens 10 dagen vóór de baseline en liep de huidige steroïdekuur minstens 14 dagen vóór de baseline.
of:
• Minstens een achtereenvolgende 42 dagen durende kuur van azathioprine, 6-MP of injecteerbaar MTX vóór de baseline, met een stabiele dosis gedurende minstens 28 dagen vóór de baseline van azathioprine >= 1,5 mg/kg/dag of 6-MP >= 1 mg/kg/dag (afgerond tot de dichtstbijzijnde verkrijgbare tablet- of halftabletformulering) of een gedocumenteerde 6-TGN-waarde van minstens 230 pmol/8 × 108 RBC om duidelijk te maken dat een therapeutisch niveau werd bereikt op het huidige doseringsschema, of MTX >= 15 mg/week (subcutaan [s.c.]/intramusculair [i.m.]) of een hoogste door de patiënt getolereerde dosis (bijv. wegens leukopenie, verhoogde leverenzymwaarden, misselijkheid) gedurende die tijd. .
Opmerking: Als een patiënt zowel een hierboven vermeld oraal corticosteroïd als immunosuppressivum gebruikt, moeten BEIDE medicijnen aan de bovenstaande criteria voldoen.
Gebruik van oraal MTX is toegestaan tijdens het onderzoek (in een stabiele dosis gedurende 28 dagen vóór de baseline), maar een huidig of eerder gebruik van oraal MTX is niet voldoende voor inclusie in het onderzoek.
of:
• Gelijktijdige behandeling met orale corticosteroïden of immunosuppressiva (azathioprine, 6-MP of s.c./i.m. MTX) is niet vereist voor patiënten die op dit moment deze medicatie niet gebruiken en die het afgelopen jaar zijn behandeld en die bevestigde documentatie hebben van hun gebrek aan respons, of die gedurende afgelopen 5 jaar zijn behandeld en bevestigde documentatie hebben waarmee gebrek aan tolerantie wordt aangetoond.
5. De patiënt kan worden ingeschreven als deze eerder baat heeft gehad bij infliximab en met dat gebruik is gestopt wegens een daaropvolgend verlies van respons (wanneer deze volgens het oordeel van de onderzoeker in het verleden op infliximab heeft gereageerd en vervolgens een algemeen gebrek aan verbetering of verergering van aan de ziekte van Crohn gerelateerde symptomen heeft ervaren) of intolerantie voor het middel (wanneer naar de mening van de onderzoeker de behandeling werd gestopt naar aanleiding van een significante acute of vertraagde infusie/toedieningsreactie op de medicatie). Bevestigde documentatie die wijst op een verlies van respons of een gebrek aan tolerantie zal vereist zijn.
6. De patiënt heeft bij de screening een negatieve tb-bepaling (inclusief een PPD-test of een QuantiFERON TB Gold-test [of gelijkwaardige test]) én een negatieve röntgenfoto van de borstkas (CXR - PA en zijaanzicht). Als de patiënt tekenen vertoont van een latente tb-infectie, moet de patiënt vóór de baseline gedurende minimaal 2 weken een continue profylaxe voor tb starten en voltooien of documentatie hebben dat hij/zij een volledige profylactische kuur voor tb heeft voltooid.
7. Als het een vrouwelijke patiënt betreft, is deze onvruchtbaar, gedefinieerd als postmenopauzaal gedurende minstens 1 jaar of chirurgisch steriel (bilaterale afbinding van de eileiders, bilaterale ovariëctomie en/of hysterectomie) of is potentieel vruchtbaar en gebruikt een goedgekeurde methode voor geboorteregeling gedurende het gehele onderzoek en 150 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Voorbeelden van goedgekeurde methoden voor geboorteregeling die resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) indien consequent gebruikt, zijn (zie plaatselijke geïnformeerde toestemming voor meer informatie):
• implantaten, prikpil, sommige spiraaltjes, intra uterien hormoon vrijmakend systeem (IUS);
• seksuele onthouding (indien in overeenstemming met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt);
• een partner die vasectomie heeft ondergaan;
• hormonale anticonceptiva gedurende minstens 90 dagen vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
Opmerking: Orale anticonceptiva op basis van enkel een lage dosis progestageen zoals 0,35 mg norethisteron en 0,5 mg lynestenol worden niet toereikend geacht.
8. De patiënt moet in staat en bereid zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en om aan de vereisten van dit onderzoeksprotocol te voldoen.
9. De hoofdonderzoeker heeft vastgesteld dat de patiënt overigens in goede gezondheid verkeert op basis van het resultaat van medische voorgeschiedenis, laboratoriumprofiel, lichamelijk onderzoek, CXR en een elektrocardiogram (ecg) met 12 geleidedraden, uitgevoerd tijdens de screening.
10. De patiënt moet in staat en bereid zijn om zichzelf subcutane (s.c.) injecties toe te dienen of er is een geschikte persoon beschikbaar die de s.c. injecties kan geven.

1. Patiënt met een huidige diagnose van colitis ulcerosa (CU) of onbepaalde colitis.
2. Patiënt op azathioprine, 6-mercaptopurine (6-MP), methotrexaat (MTX) of een ander immunosuppressivum (bijv. thalidomide) die:
• deze medicatie niet minstens 42 dagen vóór de baseline heeft gebruikt; of
• niet minstens 28 dagen vóór de baseline op een stabiele dosis van deze medicatie is geweest; of
• binnen 14 dagen vóór de baseline met deze medicatie is gestopt.
3. Patiënt op orale aminosalicylaten die:
• niet minstens 28 dagen vóór de baseline op een stabiele dosis van deze medicatie is geweest; of het gebruik van aminosalicylaten binnen 14 dagen vóór de baseline heeft gestopt.
4. Patiënt op orale corticosteroïden > 40 mg/dag (prednison of een gelijkwaardig product) of patiënt op budesonide > 9 mg/dag; of
• de patiënt gebruikt een oraal corticosteroïde (exclusief budesonide):
o dosis > 10 mg/dag, maar is niet minstens 7 dagen vóór de baseline op een stabiele dosis geweest; of
o dosis > 10 mg/dag, maar heeft niet minstens 14 dagen vóór de baseline een huidige steroïdenkuur gehad; of
o dosis <= 10 mg/dag of equivalent, maar is niet minstens 10 dagen vóór de baseline op een stabiele dosis geweest; of
o dosis <= 10 mg/dag of equivalent, maar heeft niet gedurende minstens 14 dagen vóór de baseline een huidige steroïdenkuur gehad; of
• Patiënt die budesonide gebruikt:
o dosis >= 6 mg/dag, maar is niet minstens 7 dagen vóór de baseline op een stabiele dosis geweest; of
o dosis >= 6 mg/dag, maar heeft niet gedurende minstens 14 dagen vóór de baseline een huidige steroïdenkuur gehad; of
o dosis < 6 mg/dag, maar is niet minstens 10 dagen vóór de baseline op een stabiele dosis geweest; of
o dosis < 6 mg/dag maar de huidige kuur heeft niet minstens 14 dagen geduurd vóór de baseline; of
heeft gelijktijdig zowel orale budesonide als prednison (of een gelijkwaardig product) gebruikt, met uitzondering van inhalatoren.
5. Heeft intraveneuze corticosteroïden ontvangen binnen 14 dagen vóór de screening of tijdens de screeningperiode.
6. De patiënt heeft chirurgische darmresecties ondergaan binnen de afgelopen 6 maanden of is van plan om op een gegeven moment een resectie te ondergaan terwijl hij/zij aan het onderzoek deelneemt.
7. Patiënt met een symptomatische darmvernauwing.
8. Patiënt met een abdominaal of perianaal abces.
9. Patiënt met een stoma of ileoanale pouch.
10. Patiënt met korte darmsyndroom.
11. De patiënt heeft een ander therapeutisch klysma of zetpil gekregen dan vereist voor endoscopie binnen 14 dagen vóór de screening en/of tijdens de screeningperiode.
12. Patiënt met voorafgaande blootstelling aan geneesmiddelen die een potentiële of bekende associatie hebben met progressieve multifocale leuko encefalopatie (PML) waaronder deelname aan een klinisch onderzoek van onderzoeksmiddelen die het witte-celtransport beïnvloeden (zoals natalizumab [Tysabri®], rituximab [Rituxan®], efalizumab [Raptiva®]). Een voorafgaande blootstelling aan om het even welk anti-TNF (tumornecrosefactor) middel met uitzondering van infliximab (met inbegrip van etanercept [Enbrel®], golimumab [Simponi®] of certolizumabpegol [Cimzia®]). Een voorafgaande blootstelling aan ustekinumab (Stelara®), tofacitinib (Xeljanz®) of vedolizumab (Entyvio®).
13. Patiënt die een onderzoeksmiddel heeft ontvangen of onderzoeksprocedure heeft ondergaan binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden vóór de baseline, wat het langste is.
14. Patiënt die eerder is behandeld met adalimumab of eerder heeft deelgenomen aan een klinisch onderzoek met adalimumab.
15. De patiënt heeft ciclosporine, tacrolimus of mycofenolaatmofetil ontvangen binnen 60 dagen vóór de baseline.
16. Patiënt die eerder stamceltransplantatie heeft ontvangen.
17. Patiënt die eerder fecale bacteriële transplantatie heeft ontvangen.
18. Patiënt die niet-steroïde ontstekingsremmende pijnstillers (NSAID's) heeft ontvangen binnen 14 dagen vóór de screening en tijdens het screeningbezoek, met uitzondering van aspirine ter preventie van hartinfacten, instabiele angina of tijdelijke beroertes (TIAs) or topicale NSAIDs in lage doseringen. 19. Infectie(s) waarvoor behandeling met intraveneuze (i.v.) anti-infectiemiddelen nodig was binnen 30 dagen vóór het baselinebezoek of orale anti-infectiemiddelen voor infecties die geen verband houden met de ziekte van Crohn binnen 14 dagen vóór het baselinebezoek.
20. Patiënten die aan de ziekte van Crohn gerelateerde antibiotica gebruiken en niet op een stabiele dosis zijn geweest gedurende minstens 28 dagen vóór de baseline. Patiënten die aan de ziekte van Crohn gerelateerde antibiotica gebruiken en met deze medicatie zijn gestopt binnen 28 dagen vóór de baseline zijn uitgesloten.
21. Patiënt die op dit moment totale parenterale nutritie (TPN) krijgt of van plan is om op een gegeven moment tijdens het onderzoek TPN te krijgen.
22. Patiënt met positieve Clostridium difficile (C. difficile) toxine in ontlasting analyse tijdens de screeningperiode.
23. Laboratoriumanalyse en andere analyses voor de screening tonen een of meer van de volgende abnormale uitslagen:
• ASAT, ALAT > 1,75 × boven limiet van het referentiebereik;
• telling witte bloedcellen < 3,0 × 109/l;
• elektrocardiogram (ecg) - met klinisch significante afwijkingen;
• totaal bilirubine >= 3 mg/dl; behalve voor patiënten met geïsoleerde stijging van indirecte bilirubine met betrekking tot het syndroom van Gilbert;
• serumcreatinine > 1,6 mg/dl.
24. Bekende overgevoeligheid voor adalimumab of zijn hulpstoffen.
25. Patiënt die eerder infliximab heeft gebruikt:
• en op geen enkel moment klinisch had gereageerd (*primaire non-responder*), tenzij de patiënt een behandeling beperkende reactie vertoonde; of
• die binnen 56 dagen vóór de baseline infliximab heeft gebruikt.
26. Eerder doorgemaakte demyelinisering (inclusief myelitis) of neurologische symptomen die demyelinisering suggereren.
27. Eerder doorgemaakte invasieve infectie (bijv. listeriose en histoplasmose) of hiv (humaan immunodeficiëntiesyndroom).
28. De patiënt heeft een actieve systemische virusinfectie of een actieve virusinfectie waardoor de patiënt volgens het klinische oordeel van de onderzoeker geen geschikte kandidaat is voor het onderzoek.
29. Patiënten met een positief resultaat voor het hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) worden uitgesloten. Monsters die negatief zijn voor HBsAg worden getest op oppervlakteantilichamen (HBsAb) en kernantilichamen (HBcAb totaal). Voor patiënten met HBsAg (-), HBsAb (-) en HBcAb totaal (+) moet een kwalitatieve PCR-test voor HBV DNA worden uitgevoerd. Een PCR-resultaat voor HBV DNA dat voldoet aan de detectiegevoeligheid of deze overschrijdt, wordt uitgesloten.
Voor patiënten met een negatieve HBsAg-test en tests met onderstaande resultaten, hoeft geen kwalitatieve PCR -test voor HBV DNA te worden uitgevoerd:
• HBcAb totaal (-) en HBsAb (-)
• HBcAb totaal (-) en HBsAb (+)
• HBcAb totaal (+) en HBsAb (+)
30. Chronische recidiverende infecties.
31. Patiënt met actieve tb.
32. Als de patiënt tekenen vertoont van een latente tb-infectie, moet er bewijs zijn dat deze vóór de baseline gedurende minimaal 2 weken een continue profylaxe voor tb heeft gestart en voltooid of deze documentatie hebben dat hij/zij een volledige profylactische kuur voor tb heeft voltooid.
33. Geschiedenis van matig tot ernstig congestief hartfalen (NYHA-categorie III of IV), recent CVA en een andere aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt in gevaar zou brengen bij deelname aan het onderzoek.
34. Patiënt met een eerder doorgemaakte dysplasie van het maagdarmkanaal, of bij wie dysplasie ontdekt is bij een biopsie die tijdens de endoscopie bij de screening is uitgevoerd of een endoscopie die binnen 45 dagen vóór baseline werd uitgevoerd.
35. Positieve zwangerschapstest bij de screening (serum) of bij