Adoptieve T-cel receptor therapie ter behandeling van recidief hepatocellulair carcinoom na levertransplantatie: een pre-klinische haalbaarheid studie

Levertransplantatie (LTx) is een steeds vaker voorkomende indicatie voor de
behandeling van hepatocellulair carcinoom (HCC). Ondanks de LTx zijn
percentages van recidief HCC hoog en is er daarmee ook sprake van een infauste
prognose. Vanuit immunologisch oogpunt is de situatie post-transplantatie zeer
interessant aangezien donor en ontvanger van de transplantatielever een
verschillende Human Leukocyte Antigen (HLA)-achtergrond hebben. Het doel van
deze pre-klinische studie is de isolatie van T cell receptoren (TCRs) die
specifiek gericht zijn tegen lever-specifieke antigen in de context van
ontvanger HLA-moleculen welke na levertransplantatie nog in resttumorweefsel
tot expressie worden gebracht.

In de behandeling van kanker is adoptieve T cell therapie middels
gemanipuleerde antigeen-specifieke TCRs bewezen haalbaar en effectief.
Recentelijk is eveneens de behandeling van recidief HCC na levertransplantatie
beschreven middels gemanipuleerde T cellen welke een Hepatitis B virus
(HBV)-specifieke TCR tot expressie brachten. Echter, in laag-endemische
gebieden voor HBV (de Westerse maatschappij) zal deze behandeling voor HCC
specifiek gericht tegen HBV-antigenen slechts een beperkte impact hebben.

Onze hypothese is dat genetisch gemanipuleerde TCRs welke gericht zijn tegen
lever-specifieke antigenen in de context van ontvanger HLA-moleculen (LSARH)
veilig en geschikt zijn voor adoptieve T cel therapie ter voorkoming van
recidief HCC na levertransplantatie in alle HCC-patiënten, ongeacht de
etiologie.

Isoleren en valideren van TCRs welke exclusief lever antigenen herkennen in de
context van ontvanger HLA-molecule (LSARH) op het oppervlak van de tumorcellen.

De expressie van voorgeselecteerde non-secretoire lever-specifieke antigenen
zal ex vivo worden gevalideerd in gezonde lever en HCC weefsels (welke reeds
beschikbaar zijn). In silico gepredicteerde HLA-epitopen van de gevalideerde
antigenen zullen in vitro worden getest op HLA-binding en immunogeniciteit om
zo de peptides te selecteren welke het meest potent zijn in de inductie van T
cel responsen.

Een cohortstudie bestaande uit AIH patiënten (N=35) zal worden uitgevoerd
aangezien deze patiënten zeer waarschijnlijk beschikken over grote aantallen
van circulerende LSARH-specifieke T cellen. Perifere mononucleaire bloedcellen
(PBMCs) van 35 AIH patiënten zullen in co-cultuur gebracht worden met de meest
potent gebleken peptides en T cel ondersteunende cytokines om zo
LSARH-specifieke T cellen te verrijken. T cellen met peptide-HLA verwante TCRs
welke responderen op peptide stimulatie zullen worden gesorteerd. De
bijbehorende TCR zal worden gesequenced. Daaruitvolgende TCR genen zullen
worden gekloneerd in virale vectoren om zo de TCR middels virale transductie in
lymfocyten tot expressie te brengen. Daaropvolgend zullen de T cellen in vitro
getest worden op lever/tumor specificiteit en de afwezigheid van
kruisreactiviteit.

Interventie: invasieve meting van 80mL bloed afgenomen op de polikliniek
gedurende reguliere controles. Er wordt van de behandeling geen voordeel en
geen risico voor de patiënten verwacht. Hopelijk kunnen de resultaten van deze
studie in de toekomst gebruikt worden ten faveure van HCC patiënten na
levertransplantatie.