Deze studie zal de veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van emicizumab evalueren bij patiënten van alle leeftijden met milde (FVIII-niveau tussen> 5% en = 1% en
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Stollingsstoornissen en bloedingsdiathesen (excl. trombocytopenische)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Eindpunten veiligheid:
• Incidentie en ernst van bijwerkingen, waarbij de ernst wordt bepaald volgens
de WHO-toxiciteitsschaal
• Incidentie van trombo-embolische voorvallen
• Incidentie van trombotische microangiopathie (TMA)
• Verandering van baseline in bevindingen van lichamelijk onderzoek
• Verandering van baseline in en vitale functies
• Verandering van baseline in ECG-parameters
• Incidentie van laboratoriumafwijkingen
• Incidentie en ernst van reacties op de injectieplaats
• Incidentie van bijwerkingen die leiden tot stopzetting van het geneesmiddel
• Incidentie van ernstige overgevoeligheid, anafylaxie en anafylactoïde
gebeurtenissen
• Incidentie en significantie van anti-emicizumab-antilichamen
• Incidentie van de novo ontwikkeling van FVIII-remmers
Eindpunten werkzaamheid:
• Aantal behandelde bloedingen in de loop van de tijd (d.w.z.
bloedingssnelheid)
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire werkzaamheidseindpunten:
• Aantal bloedingen (d.w.z. die behandeld en onbehandeld zijn met FVIII) in de
loop van de tijd
• Aantal gewrichtsbloedingen na verloop van tijd
• Aantal doelgewrichtsbloedingen na verloop van tijd (doelgewrichten worden
gedefinieerd als gewrichten met 3 bloedingen in hetzelfde gewricht gedurende de
laatste 24 weken)
• Aantal spontane bloedingen in de loop van de tijd (spontane bloedingssnelheid)
• Gewrichtsgezondheid, zoals beoordeeld aan de hand van de Hemophilia Joint
Health Score (HJHS) op gespecificeerde tijdstippen
• Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL), beoordeeld met behulp
van het uitgebreide beoordelingsinstrument voor uitdagingen in hemofilie
(CATCH)-vragenlijst in de loop van de tijd
• Voorkeur voor emicizumab vergeleken met vorige FVIII-behandeling, zoals
beoordeeld door gebruik van de Emicizumab-voorkeursenquête (EmiPref) in week 17
• Effect van behandeling met emicizumab-profylaxe op fysieke activiteit in
vergelijking met fysieke activiteit bij aanvang
PK eindpunten:
• Plasmaconcentratie van emicizumab op gespecificeerde tijdstippen
Immunogeniciteitseindpunten:
• Prevalentie van anti-drug antilichamen (ADA's) bij aanvang en incidentie van
ADA's tijdens het onderzoek
• Aantal en aandeel patiënten die anti-FVIII-remmers ontwikkelen (titer >= 0,6
BU / ml) op gespecificeerde tijdstippen
Biomarkers:
De verkennende biomarker doelstelling voor deze studie is om het effect van
emicizumab op PD-parameters te onderzoeken, inclusief maar niet beperkt tot
trombinegeneratie, FVIII-activiteit, FVIII-eiwit, D-dimeer en
protrombinefragment 1 + 2 (PF1 + 2) met regelmatige tussenpozen gedurende de
studie en in tijden van behandelde bloedingen. Veranderingen door de tijd heen,
in biomarkers met betrekking tot bot- en gewrichtsgezondheid kunnen ook worden
onderzocht.
Health Status Utility Endpoint:
• Verandering t.o.v. baseline in EuroQol 5-Dimension 5-level Questionnaire
(EQ-5D index utility en visuele analoge schaal (VAS) scores op gespecificeerde
tijdstippen
Achtergrond van het onderzoek
Hemofilie A is een bloedingsstoornis die optreedt bij ongeveer 1 op de 5000
levende mannelijke geboortes. Patiënten met hemofilie A hebben een tekort of
afwezigheid van bloedstollingsfactor VIII (FVIII), een essentieel onderdeel van
de intrinsieke route in de stollingscascade.
De afwezigheid of functionele deficiëntie van FVIII leidt tot een levenslange
neiging tot bloeden. Veel voorkomende klinische symptomen van hemofilie A zijn
onder meer blauwe plekken; langdurige bloeding na trauma of operatie; spontane
bloedingen in gewrichten, spieren of zachte weefsels; en intracraniële
bloeding. De ernst van de ziekte correleert ruwweg met het resterende endogene
niveau van FVIII-activiteit.
Terwijl patiënten met een milde en matige ziekte over het algemeen een
significant lager aantal gewrichtsbloedingen melden in vergelijking met
patiënten met ernstige hemofilie, zijn er patiënten met niet-ernstige ziekte
die recidiverende gewrichtsbloedingen vertonen.
Bij patiënten die meerdere spontane bloedingen ervaren (ongeacht hun specifieke
FVIII-niveau), is een profylactische aanpak gunstig omdat deze het optreden van
bloedingen en de gevolgen ervan zal voorkomen. Gezien de klinisch
betekenisvolle werkzaamheid van emicizumab bij het voorkomen van bloedingen en
het grote voordeel dat het biedt ten opzichte van de beschikbare middelen,
wordt emicizumab als een geschikte optie in het medisch arsenaal beschouwd voor
personen met niet-ernstige hemofilie A die profylaxe nodig hebben.
Deze studie zal de veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek
van emicizumab evalueren bij patiënten van alle leeftijden met milde of matige
hemofilie zonder remmers tegen FVIII bij wie het bloedende fenotype
profylactische behandeling vereist.
Doel van het onderzoek
Deze studie zal de veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek
van emicizumab evalueren bij patiënten van alle leeftijden met milde
(FVIII-niveau tussen> 5% en <40%) of matige hemofilie A (FVIII-niveau tussen >=
1% en <= 5%) zonder remmers tegen FVIII waarvan het bloedende fenotype een
profylactische behandeling rechtvaardigt. Specifieke doelstellingen en
bijbehorende eindpunten voor het onderzoek zijn uiteengezet in sectie 2 van het
protocol. Samengevat:
• De veiligheidsdoelstelling voor deze studie is het evalueren van het
veiligheidsprofiel van emicizumab bij patiënten met niet-ernstige hemofilie A
zonder remmers.
• Het primaire doel van de werkzaamheid voor deze studie is het evalueren van
de werkzaamheid van emicizumab.
• Het PK-doel voor dit onderzoek is het karakteriseren van het emicizumab
PK-profiel.
• De immunogeniciteitsdoelstelling voor deze studie is het evalueren van de
immuunrespons op Emicizumab.
• De verkennende biomarker-doelstelling voor deze studie is om het effect van
emicizumab op PD-parameters te onderzoeken.
• Het verkennende doel van de health status utility voor deze studie is het
evalueren van scores voor de health status utility van patiënten die met
emicizumab worden behandeld.
Onderzoeksopzet
Studie BO41423 is een multicenter, open-label, single-arm onderzoek, ontworpen
om de veiligheid, werkzaamheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van
emicizumab te evalueren bij patiënten met milde of matige hemofilie A zonder
remmers tegen FVIII.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Emicizumab (ook bekend als ACE910, RO5534262 en HEMLIBRA) is een recombinant, gehumaniseerd, bispecifiek, immunoglobuline G4 monoklonaal antilichaam, dat met matige affiniteit bindt aan activated factor IX (FIXa) en factor X (FX), waarmee de co-factorfunctie van FVIII wordt nagebootst. Vier loading doses emicizumab 3 mg/kg worden gedurende 4 weken subcutaan QW toegediend, gevolgd door de voorkeur van de patiënt aan een van de volgende onderhoudsregimes: • 1,5 mg / kg QW; • 3 mg / kg Q2W; • 6 mg / kg Q4W. De drie onderhoudsdoseringsregimes hebben een equivalente gemiddelde steady-state-blootstelling aangetoond en een consistente werkzaamheid en veiligheid aangetoond en zijn in verschillende landen goedgekeurd voor de behandeling van hemofilie A met of zonder FVIII-remmers. Aangezien patiënten met milde of matige hemofilie A resterende FVIII-niveaus van >= 1% hebben, is het van belang om veiligheidsgegevens over een langere periode te verzamelen. Daarom werd in deze studie de observatietijd tot primaire analyses verlengd tot ongeveer 52 weken in vergelijking met eerdere fase III-onderzoeken naar emicizumab.
Inschatting van belasting en risico
De algemene belasting voor de patiënt bestaat o.a. uit bloedafnames (elk
bezoek), en de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (afhankelijk van het
behandelregime waarvoor gekozen wordt, variërend van elke week tot elke 4
weken) waar verschillende mogelijke bijwerkingen mee gepaard gaan.
Publiek
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2a
Woerden 3446 GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
• Ondertekend geïnformeerd toestemmingsformulier (ondertekend door de wettelijk
gemachtigde vertegenwoordiger van de patiënt voor minderjarige patiënten)
• Door de minderjarige patiënt ondertekend toestemmingsformulier (*assent
form*) indien van toepassing, afhankelijk van de leeftijd van de patiënt en de
van toepassing zijnde wet- en regelgeving in het betreffende land
• Bereidheid en het vermogen om studiebezoeken, behandelplannen,
laboratoriumonderzoeken en andere studieprocedures na te leven
• Diagnose van milde (FVIII-level tussen> 5% en <40%) of matige (FVIII-level
tussen >= 1% en <= 5%) aangeboren hemofilie A zonder FVIII-remmers
• Gewicht >= 3 kg
• Noodzaak van profylaxe op basis van onderzoek door de onderzoeker
• Een negatieve test op remmer (d.w.z. <0,6 BU / ml) binnen 8 weken voorafgaand
aan de inclusie
• Geen gedocumenteerde remmer (d.w.z. <0,6 BU / ml), FVIII-halfwaardetijd <6
uur of FVIII herstel <66% in de afgelopen 5 jaar
• Patiënten die ten minste 5 jaar vóór screening succesvolle
immuuntolerantie-inductie (ITI) hebben voltooid, komen in aanmerking, op
voorwaarde dat ze geen bewijs van terugkeer van de remmer (permanent of
tijdelijk) hebben gehad, zoals kan worden aangetoond door een detectie van een
remmer, FVIII-halfwaardetijd < 6 uur of FVIII-herstel <66% sinds het voltooien
van ITI.
• Documentatie van de details van profylactische of episodische
FVIII-behandeling en van het aantal bloedingen gedurende ten minste de laatste
24 weken voorafgaand aan de inclusie
• Adequate hematologische functie, gedefinieerd als aantal bloedplaatjes >=
100.000 cellen / µL en hemoglobine >= 8 g / dL (4,97 mmol / L) op het moment van
screening
• Adequate leverfunctie, gedefinieerd als totale bilirubine <= 1,5 X bovengrens
van normaal (ULN) voor de leeftijd (exclusief Gilbert-syndroom) en zowel AST
als ALT <= 3 x ULN voor de leeftijd op het moment van screening, en geen
klinische symptomen of bekend laboratorium / radiografisch bewijs consistent
met cirrose
• Adequate nierfunctie, gedefinieerd als serumcreatinine <= 2,5x ULN voor de
leeftijd en creatinineklaring >= 30 ml / min volgens Cockroft-Gault-formule
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: instemmen met zich te onthouden van
heteroseksuele geslachtsgemeenschap of anticonceptie te gebruiken zoals
gedefinieerd in sectie 4.1.1 van het Klinisch Protocol
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Erfelijke of verworven bloedingsstoornis anders dan milde (FVIII-niveau
tussen> 5% en <40%) of matige (FVIII-niveau tussen >= 1% en <= 5%) aangeboren
hemofilie A
• Geschiedenis van illegaal drugs- of alcoholmisbruik binnen 48 weken
voorafgaand aan screening, naar het oordeel van de onderzoeker
• Eerdere (binnen de laatste 12 maanden) of huidige behandeling voor
trombo-embolische ziekte (met uitzondering van eerdere katheter-geassocieerde
trombose waarvoor momenteel geen anti-trombotische behandeling plaatsvindt) of
tekenen van trombo-embolische ziekte
• Andere aandoeningen (bijv. bepaalde auto-immuunziekten) die momenteel het
risico op bloedingen of trombose kunnen verhogen
• Geschiedenis van klinisch significante overgevoeligheid geassocieerd met
therapieën met monoklonale antilichamen of componenten van de
emicizumab-injectie
• Geplande chirurgie tijdens de laaddosisfase van emicizumab (operaties bij
patiënten op emicizumab vanaf week 5 zijn toegestaan)
• Bekende HIV-infectie met CD4 telt <200 cellen/µL
• Additionele ziekte, aandoening, significante afwijking bij screeningevaluatie
of laboratoriumtests, of behandeling die de uitvoering van het onderzoek zou
kunnen verstoren, of die naar de mening van de onderzoeker een extra
onaanvaardbaar risico vormt bij het toedienen van onderzoeksgeneesmiddel aan de
patiënt
• Het ontvangen van een van het volgende:
o Een onderzoeksgeneesmiddel om het risico op hemofiele bloedingen te
behandelen of te verminderen binnen 5 halfwaardetijden na de laatste toediening
van het geneesmiddel, met uitzondering van eerdere emicizumab-profylaxe (eerder
onderzoek of commercieel gebruik van emicizumab is geen exclusiecriterium)
o Een niet-hemofiliegerelateerd onderzoeksgeneesmiddel gedurende de laatste 30
dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke korter is
o Elk ander onderzoeksgeneesmiddel dat momenteel wordt toegediend of gepland is
om te worden toegediend
• Onvermogen om aan het onderzoeksprotocol te voldoen naar de mening van de
onderzoeker
• Zwanger zijn of borstvoeding geven, of dit van plan zijn tijdens het
onderzoek (vruchtbare vrouwen moeten een negatief
serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de start
van het onderzoeksgeneesmiddel)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-002179-32-NL |
| CCMO | NL71583.056.19 |
| Ander register | nog onbekend |