Immunogeniciteit van TNF blokkers ongedaan maken door methotrexaat toevoeging bij IBD patiënten

Naar schatting krijgt circa 20% van de patiënten met inflammatoire darmziekten
(ziekte van Crohn en colitis ulcerosa) in Nederland anti-TNF medicijnen
(infliximab (IFX) of adalimumab (ADL)). Ongeveer 1 op de 3 patiënten die
behandeld worden met TNF blokkers ontwikkelt neutraliserende antistoffen welke
gericht zijn tegen deze medicijnen. Immunogeniciteit van TNF blokkers leidt
meestal tot lage of zelfs onmeetbare bloed concentraties van IFX en ADL met als
gevolg verlies van effect. Veelal wordt in dit soort situaties overgeschakeld
naar alternatieve maar duurdere behandelingen, zoals vedolizumab of
ustekinumab. Het optimaliseren van anti-TNF therapie bij verlies van
effectiviteit door immunogeniciteit is essentieel, niet alleen voor het welzijn
van de patiënt (gezondheidswinst) maar ook vanuit economisch oogpunt
(budgettaire winst).
Ongecontroleerde studies bij patiënten met de ziekte van Crohn en reumatoïde
artritis lieten een therapeutisch voordeel zien van het toevoegen van
methotrexaat (MTX) aan IFX of ADL wanneer er verlies van effectiviteit optrad
als gevolg van antistofvorming. In een retrospectieve studie leek MTX hierbij
effectiever te zijn dan thiopurines (azathioprine en mercaptopurine) in het
terugdringen van antistoffen met als gevolg herwonnen effectiviteit van de
anti-TNF behandeling. MTX is een goedkoop geneesmiddel dat al meer dan 50 jaar
op de markt is voor de behandeling van verschillende chronische inflammatoire
aandoeningen, zoals reuma en psoriasis. Honderdduizenden patiënten wereldwijd
gebruiken al decennia lang MTX, en de veiligheid van dit geneesmiddel is
omstandig gedocumenteerd in de literatuur. Placebo gecontroleerd onderzoek
heeft aangetoond dat onderhuidse toediening van MTX ook effectief is bij de
behandeling van de ziekte van Crohn.

Tot op heden is het onduidelijk wat de optimale MTX concentratie dient te zijn
om antistofvorming gericht tegen anti-TNF medicijnen te remmen en hoe snel dit
effect optreedt. Het voorgestelde project heeft als doel om de optimale MTX
concentratie (gemeten in rode en witte bloedcellen) te bepalen bij IBD
patiënten die verlies van respons hebben op IFX of ADL door immunogeniciteit en
om te kijken hoe vaak de interventie succesvol is. Dit onderzoek is van grote
klinische betekenis omdat het inzicht zal gaan geven in wat de meest optimale
MTX dosering is (lees: meest effectieve MTX dosering met de minste kans op
bijwerkingen) bij IBD patiënten met dit veel voorkomende klinische probleem.
Het is meteen toepasbaar bij toekomstige patiënten, zonder aanpassing van de
richtlijnen. Naast de potentiële voordelen voor de patiënt, is de verwachting
dat de uitkomst van dit onderzoek ook grote financiële voordelen zal hebben.

Gerandomiseerde, 2-armen studie. Na randomisatie krijgen patiënten gedurende 26
weken methotrexaat subcutaan :
- OF volgens standaard zorg: 25 mg/week gedurende 12 weken, gevolgd door 15
mg/week
- OF een verlaagde methotrexaat dosering: 25 mg/week gedurende 12 weken,
gevolgd door 7.5 mg/week

Interventie: toevoegen van methotrexaat aan de huidige anti-TNF behandeling (dan wel met infliximab, dan wel met adalimumab) in 2 mogelijke doseringsregimes (groep 1: standaard zorg, groep 2: verlaagde methotrexaat dosering)

Het doel van de studie is dat patiënten die klinische respons hebben verloren
door antistofvorming, weer klinisch responderen op infliximab/adalimumab. Voor
deze patiënten groep zijn niet veel therapeutische opties. Door het toevoegen
van methotrexaat aan anti-TNF verwachten we dat er een groot gedeelte van de
patiënten weer zal responderen op anti-TNF therapie. Hierdoor zal het nog niet
nodig zijn dat een patiënt 'out of class' switcht naar een andere biological en
zal daarnaast de noodzaak voor een colectomie uitstellen. Het doel is om
patienten weer in klinische remissie te brengen om een 'normale' kwaliteit van
leven terug te krijgen.
In totaal zal 8x bloed afgenomen worden, dit is 5x meer ten opzichte van
standaard zorg.
Bloedafname heeft een verwaarloosbaar risico en minimale impact op de patiënt.
Daarnaast zal de patiënt bij elk studiebezoek gevraagd worden de kwaliteit van
leven in kaart te brengen door middel van:
o 1x klinische ziektescore (SCCAI/HBI)
o 1x kwaliteit van leven vragenlijst (EQ-5D-5L)

Op week 6 en week 26 (of bij vroegtijdige beëindiging):
o Door patiënt gerapporteerde bijwerkingen (PRO-CTCAE)