Een open-labelonderzoek met enkele groep ter beoordeling van de doeltreffendheid en veiligheid van REGN3918 bij patiënten met paroxysmale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) die naïef zijn voor complementremmers of die niet onlangs behandeling met complementremmers gekregen hebben

Eculizumab, goedgekeurd voor de behandeling van PNH in vele landen wereldwijd,
is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen het terminale
complement-eiwit C5. Het blokkeert de vorming van het MAC - C5b-9, waardoor
PNH-RBC's worden beschermd tegen complementgemedieerde intravasculaire
hemolyse. De basis voor de goedkeuring van eculizumab is de effectiviteit ervan
bij PNH, zoals blijkt uit de initiële verlaging van lactaatdehydrogenase (LDH)
-niveaus en door de langdurige vermindering van de behoefte aan
bloedtransfusies; daling van de incidentie van trombose; verbetering van
bloedarmoede; en verbetering van de kwaliteit van leven.
Niet alle patiënten ontvangen echter een optimaal therapeutisch voordeel. 25%
van de patiënten heeft bijvoorbeeld nog steeds recidiverende, zij het minder
frequente, bloedtransfusies nodig. Tot 20% van de patiënten op eculizumab
therapie vereist significante verhogingen van de dosis of dosisfrequentie als
gevolg van doorbraakhemolysis als gevolg van onvolledige remming van C5. In
zeldzame gevallen is eculizumab niet effectief vanwege polymorfe variatie in
het gen dat codeert voor C5, zodat het eiwit niet door eculizumab wordt
herkend. De heterogeniteit in deze hematologische responsen kan te maken hebben
met onderliggende aplastische anemie, C3b-gemedieerde extravasculaire hemolyse
of onvolledige farmacologische blokkade van C5 en zeldzame polymorfismen in het
gen dat codeert voor C5. Eculizumab toediening elke 2
weken (Q2W) door intraveneuze (IV) infusie zijn beschreven als belastend voor
patiënten.

Er wordt verwacht dat REGN3918 een betere beheersing van doorbraakhemolysis
verschaft door maximale en duurzame remming van C5 gedurende het gehele
toedieningsinterval te verschaffen, waardoor de dosering wordt verbeterd,
binding aan het polymorfe variante C5-eiwit dat eculizumab niet effectief
maakt, en de ontwikkeling van een geschikte subcutane formulering.

De primaire doelstelling van het onderzoek is het aantonen van een vermindering
in intravasculaire hemolyse door REGN3918 in de loop van 26 weken behandeling
bij patiënten met actieve PNH die behandelingsnaïef zijn voor
complementremmerbehandeling of die niet onlangs complementremmerbehandeling
hebben ontvangen.
De secundaire doelstellingen van het onderzoek zijn:
* het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van REGN3918.
* het evalueren van het effect van REGN3918 op parameters van intramusculaire
hemolyse
* het beoordelen van de concentraties van totaal REGN3918 in serum.
* het evalueren van de incidentie van tijdens de behandeling optredende
anti-geneesmiddel antilichamen tegen REGN3918.
* het evalueren van het effect van REGN3918 op door de patiënt gemelde
resultaten (patiënt reported outcomes, PRO*s) die vermoeidheid en
gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven meten

Dit is een open-label-, 26 weken durend behandelingsonderzoek met enkel groep
bij patiënten met bevestigde diagnose van PNH en actieve tekenen en symptomen
die ofwel behandelingsnaïef zijn voor complementremmer of eerdere behandeling
met een complementremmer hebben gekregen, maar niet binnen 6 maanden
voorafgaand aan het screeningbezoek.

In dit onderzoek zijn er twee cohorten, één voor dosisbevestiging (cohort A) en
één voor dosisuitbreiding (cohort B). Dosisbevestiging wordt bepaald bij de
tussentijdse analyse. De inclusie- en exclusiecriteria en het schema van
gebeurtenissen zijn hetzelfde voor cohort A en cohort B. Tijdens de beoordeling
van gegevens uit cohort A zal werving in het onderzoek worden voortgezet met
aangeworven patiënten die vervolgens als volgt worden toegewezen: als een
besluit wordt genomen om cohort A uit te breiden, ze zullen worden toegewezen
aan cohort A. Als het besluit is genomen om verder te gaan met cohort B, ze
zullen worden toegewezen aan cohort B.

Patiënten krijgen een enkelvoudige oplaaddosis REGN3918 30 mg/kg intraveneus
(IV) op dag 1, daarna een dosis van niet meer dan 800 mg subcutaan (SC) eenmaal
per week (QW; ± 1 dag) tot week 26.

Patiënten krijgen een enkelvoudige oplaaddosis REGN3918 30 mg/kg intraveneus (IV) op dag 1, daarna een dosis van niet meer dan 800 mg subcutaan (SC) eenmaal per week (QW; ± 1 dag) tot week 26.

-Extra bezoeken aan het ziekenhuis, extra fysieke tests ondergaan, waaronder
een test voor gonorroe en zwangerschap.
-Mogelijk uitslag of oppervlakkige irritatie van de huid door de ECG-stickers.
-In totaal zal ongeveer 500 ml bloed worden afgenomen. Deze hoeveelheid zal
geen problemen geven (ter vergelijking: een bloeddonatie
houdt in dat elke keer 500 ml bloed wordt afgenomen). Mogelijke bijwerkingen
van bloedafnames of biopsieën zijn flauwvallen,
kneuzingen, pijnlijke plek en gevoelige plek ter hoogte van de injectieplaats
en in zeldzame gevallen, een infectie.