Optimalisatie timing van de behandeling van kinderen met het adrenogenitaal syndroom (AGS)

Het adrenogenitaal syndroom (AGS) is een aangeboren ziekte van de
bijnierschors, die veroorzaakt wordt door een tekort van het enzym
21-hydroxylase betrokken bij de bijnier steroïdsynthese. Hierdoor wordt
onvoldoende cortisol gemaakt. Door een gebrek van de negatieve feedback van
cortisol op de hypofyse/hypothalamus wordt de ACTH productie in de hypofyse
sterk gestimuleerd leidend tot over stimulatie van de niet aangedane bijnier
androgeen synthese met over productie van androgenen. Behandeling bestaat uit
toediening van synthetische glucocorticoïden (hydrocortison) in een 3 keer
daags schema en heeft 2 doeleinden nl substitutie van cortisol en
tegelijkertijd herstellen van de negatieve terug koppeling op de ACTH productie
met vermindering van de productie van mannelijke hormonen uit de bijnier. Voor
het tweede doel zijn echter meestal supraphysiologische doseringen
hydrocortison noodzakelijk. Onvoldoende onderdrukking van de bijnier androgenen
kan leiden tot vroege puberteitsverschijnselen, kleinere eindlengte,
uitblijvende of onregelmatige menstruatie, acne en hirsutisme.
Supraphysiologische behandeling met glucocorticoïden kan echter leiden tot
cushingoid uiterlijk, overgewicht en eveneens verminderde groei. Er is geen
consensus over de timing en de verdeling van de hydrocortison dosis. Omdat de
bijnier in de vroege ochtend (rond 3.00h) het meest actief is behandelen
sommige behandelcentra met een * - * - * schema waarbij de hoogste dosis
hydrocortison zo laat mogelijk in de avond (rond 23.00h = bedtijd ouders)
gegeven wordt om hiermee de vroege ochtend piek van bijnier androgenen te
onderdrukken vaak ook met lagere doseringen hydrocortison. Andere
behandelcentra stellen echter dat het nabootsen van het natuurlijk cortisol
dagritme met de hoogste dosis hydrocortison in de ochtend (1/2 * *- * schema )
een gelijkwaardig effect heeft op de behandeling en dat het geven van een hoge
dosis in de avond kan leiden tot klachten zoals slaapproblemen en negatieve
effecten op nachtelijke bloeddruk. Doel van deze strategische studie is om te
evalueren welke van deze gebruikte behandel strategieën leidt tot de beste
onderdrukking van bijnier androgenen en wat het effect is hiervan op de
bloeddruk en het slaappatroon. Hierbij worden in een open label cross-over
strategische studie deze 2 behandelingsstrategieën met elkaar vergeleken.

Doel van de studie is om te o9nderzoeken welke van de 2 standaard
behandelingsstrategieën leidt to de beste instelling van de patient

Alle AGS patiënten, die mee doen aandit project zullen met hun eigen medicatie
3 weken lang behandeld worden maar met een hoogste dosis hydrocortison in de
ochtend en 3 weken met een hoogste dosis in de avond. In die tijd worden
kinderen gevraagd om regelmatig speeksel te verzamelen voor het bepalen van
hormonen om de instelling te bepalen. Speeksel wordt 3 keer per dag voor elke
medicatie gift en een extra gist om 5.00h thuis verzameld en per post
gestuurd naar de afdeling laboratorium diagnostiek van het Radboudumc, dat
gespecialiseerd is in het meten van hormonen in speeksel. Op die manier krijgen
we snel en betrouwbaar een goed beeld van de instelling van het kind over de
dag zonder dat het kind bijvoorbeeld geprikt moet worden of naar het ziekenhuis
moet komen. Wel willen we graag aan ouders en kinderen vragen hoe zij zich
voelen en of ze goed slapen. Dit doen wij middels een kort dagboek voor ouders
en kinderen waarin ze scores moeten geven voor activiteit en slaappatroon.
Vanwege de mogelijke effecten van hydrocortison op de bloeddruk in de nacht
zullen wij ook ene 12 uurs bloeddruk meting verrichten aan het einde van elke
behandeloptie. Ook dit kan thuis plaats vinden.

De gebruikelijke dag dosis wordt gegeven in 2 behandelschemas: gedurense 3 weken de hoogste dosis in de ochtend (50%-25%-25%) en gedurende 3 weken de hoogste dosis n de avond ( 25%-255-50%)

De patient zal dezelfde totale dag dosis hydrocortison krijgen. maar met
verschillende verdelingen over de dag.
Daarom verwachten wij geen nadelige effecten van de 2 verschillende
behandelstrategien. beide behandelstrategien zjin gebrukelijke behandelmethoden
in expertise centra. De patient zal speeksel verzamelen op 4 verschillende
tijdstippen over de dag. De verzameling van speeksel is pijnloos. 2 keer
gedurende de study periode wordt gedurende 12 uur de bloeddruk gemeten van 19 -
7.00) met een draagbaar apparaat in de thuis situatie. daarnaast wordt de
patient en ouders gevraagd dagl de activiteiten en het slaappatroon te scoren.
Invasieve procedures zijn niet nodig.