Verbetert psychomotorische therapie depressie en moduleert het dopamine signalering in het striatum en neuronale connectiviteit in het brein?

Een toename in fysieke activiteit, bijvoorbeeld met behulp van lichamelijke
training (LT), is een belangrijke niet-farmacologische goedkope strategie die
talloze aspecten van de algemene gezondheid en het mentale welzijn verbetert.
Bovendien kan LT gezondheidsproblemen verlichten tijdens verschillende veel
voorkomende ziektetoestanden, waaronder depressie, obesitas, diabetes mellitus
type 2 en drugsverslaving. Al deze stoornissen worden gekenmerkt door
afwijkingen in dopamine-signalering in de belonings-gerelateerde
hersencircuits. Zowel de obese als de drugsverslaafde toestand zijn
bijvoorbeeld geassocieerd met lagere in vivo striatale dopamine D2/3-receptor
binding potentiaal (DRD2/3 BP). Echter, voor depressie, wat een zeer heterogene
psychiatrische aandoening is, zijn de resultaten inconsistent en rapporteerden
hogere of onveranderde in vivo striatale DRD2/3 BP bij depressieve
proefpersonen vergeleken met gezonde controles. Preklinische studies met
knaagdieren hebben aangetoond dat LT dopaminerge signalering moduleert in het
aan beloning gerelateerde hersencircuit. In overeenstemming met deze
preklinische observaties, verhoogde LT in twee personen met vroege
Parkinson-ziekte, evenals in een cohort van methamfetamine-verslaafde personen,
striataal DRD2/3 BP vergeleken met controles. Ook suggereren preklinische
gegevens dat een toename van de striatale DRD2/3-functie drugsverslaving zou
kunnen voorkomen. Samen suggereren deze observaties dat functionele
verbeteringen in de striatale dopaminerge signalering ten grondslag kunnen
liggen aan enkele gezondheidsvoordelen die met LT zijn geassocieerd. Het is dus
van cruciaal belang dat we begrijpen hoe LT striatale dopaminerge signalering
moduleert, omdat dit ons in staat zal stellen gedrags- of farmacologische
behandelingen te optimaliseren.

Een consistente observatie in depressie-gerelateerd onderzoek is dat
LT-interventieprogramma's depressieve symptomen bij mensen kunnen verminderen.
De effecten van LT kunnen vrij acuut zijn, omdat een enkele
inspanningsuitdaging kan resulteren in onmiddellijke verbetering van
depressieve symptomen. Ondanks de consistentie en het klinisch belang van deze
gunstige effecten van LT op de geestelijke gezondheid, zijn de onderliggende
biologische mechanismen niet bekend. Preklinische gegevens hebben aangetoond
dat functionele aanpassingen in de dopaminerge belonings-gerelateerde
hersencircuits waarschijnlijk zijn betrokken. Meer in het bijzonder zijn
toenames in ex vivo striatale DRD2/3 BP waargenomen bij muizen met een goed
uithoudingsvermogen in vergelijking met sedentaire controles. Interessant is
dat behandeling met antidepressiva resulteert in een vergelijkbaar effect bij
knaagdieren, wat wijst op een mogelijke gelijke onderliggende mechanismen. Bij
de mens zijn de effecten van behandeling met antidepressiva op striatale DRD2/3
BP gemixt, waarbij onderzoeken een hoger, vergelijkbaar of lager in vivo
striataal DRD2/3-BP rapporteerden in vergelijking met de behandelingsniveaus
vóór de behandeling. Opmerkelijk is dat behandeling met antidepressiva niet
effectief is bij een substantieel aantal patiënten met DEPRESSIE, en dit zou
ten grondslag kunnen liggen aan de inconsistente bevindingen in mechanistische
studies.

Psycho-motorische therapie (PMT) is een gevalideerde strategie voor
psychosociale gedragsactivering die individuen helpt actiever te worden op een
manier die voor hen zinvol is, vaak door inclusie van verschillende aspecten
van LT, met het overkoepelende doel om de stemming en kwaliteit van leven te
verbeteren. PMT-programma's zijn effectief in het verminderen van depressieve
symptomen bij personen met depressie. Ondanks het klinische belang dat
PMT-programma's of antidepressiva kunnen opleveren voor vergelijkbare
verbeteringen in de geestelijke gezondheid bij personen met depressie, hebben
een zeer beperkt aantal klinische onderzoeken de effecten van PMT op
functionele aanpassingen in de dopaminerge beloning onderzocht in gerelateerde
hersencircuits. Momenteel is niet onderzocht of een PMT-interventie striatale
DRD2/3 BP moduleert bij personen met depressie.
Afgezien van lange termijn moleculaire aanpassingen geïnduceerd door LT, is het
ook niet duidelijk of een acute inspanningsuitdaging de striatale
dopamine-signalering acuut kan verhogen, wat zal resulteren in een lagere in
vivo DRD2/3 BP (omdat DRD2/3 competitief gebonden is door endogene dopamine en
dus minder beschikbaar wordt). Een eerder onderzoek rapporteerde geen effecten
op de afgifte van striatale dopamine als reactie op een volledige looptraining
van 30 minuten in een cohort van zeer getrainde proefpersonen. Momenteel is er
echter geen informatie beschikbaar over ('niet-gestimuleerde' of acute
inspanningsgebonden) dopamine-afgifte bij andere populaties van proefpersonen,
inclusief patiënten met depressie, als reactie op oefeningen met gemiddelde
intensiteit. Volledig inzicht in hoe oefening of LT de striatale
dopaminefunctie moduleert, zal mechanistisch inzicht verschaffen dat kan worden
gebruikt om het therapeutische potentieel van LT- en PMT-programma's te
optimaliseren om ziektetoestanden te voorkomen of te behandelen die worden
gekenmerkt door tekorten in dopaminerge signalering in de beloning-gerelateerde
hersencircuits, zoals als depressie. Bovendien kan een dergelijk mechanistisch
inzicht ook worden gebruikt voor het voorkomen of behandelen van andere ziekten
die worden gekenmerkt door tekorten in dopaminerge signalering in de
beloning-gerelateerde hersencircuits, zoals obesitas, diabetes mellitus type 2
en drugsverslaving.

Hiertoe zullen we 'niet-gestimuleerde' en acute inspanning-geïnduceerde
striatale DRD2/3 BP meten bij personen met depressie voor en na een 3-maanden
durende intern gecontroleerd PMT-programma, dat een primaire en gevalideerde
interventiemethode is voor depressie, in de psychiatrische kliniek van het
AMC-lokatie van het Amsterdam UMC. Om het therapeutisch potentieel te vergroten
en hoge niveaus van LT te bewerkstelligen tijdens het PMT-programma, zullen
alle proefpersonen deelnemen aan een gespecialiseerd PMT-programma. Dit
programma combineert het standaard PMT-programma in de AMC Psychiatrie kliniek
met een extra 3x 1h ergocycle-oefening per week (hierna PMTERGO genoemd). Het
PMTERGO-programma zal worden begeleid door gekwalificeerd en ervaren personeel
van de psychiatrische kliniek van het AMC in Amsterdam, waaronder een
psycho-motortherapeut, ergotherapeut, psychiaters (in opleiding) en
psychologen. We veronderstellen dat een succesvol 3-maanden durend
PMTERGO-programma depressieve symptomen verlaagt, het striatale DRD2/3 BP
verhoogt in vergelijking met pre-interventieniveaus, en dat veranderingen in
depressieve symptomen correleren met veranderingen in striatale DRD2/3 BP. We
beschouwen de PMTERGO-interventie als succesvol als de depressieve symptomen
van de patiënten na het 3-maanden durende PMTERGO-programma met 50% zijn
afgenomen. We hypothetiseren ook dat een acute uitputting van de ergocyclus met
gemiddelde intensiteit in vivo DRD2/3 BP verlaagt in vergelijking met
pre-ergocycle-inspanningsniveaus, indicatief van een acute striatale dopamine
afgifte. Ten slotte zal functionele Magnetic Resonance Imaging (fMRI) worden
gebruikt om de verschillen in beloningsverwerking voor en na het 3-maanden
durende PMTERGO-programma te beoordelen.

Primaire doelen
* Bepalen of PMTERGO van drie maanden de depressieve symptomen verlaagt bij
personen met depressie.
* Vaststellen of drie maanden-durende PMTERGO in vivo striatum DRD2/3 BP
verandert in vergelijking met pre-interventieniveaus bij personen met depressie

Secundaire doelstellingen:
* Om te bepalen of ergocycle inspanning met middelhoge intensiteit acuut de in
vivo striatale DRD2/3 BP verlagen bij personen met depressie in vergelijking
met pre-ergocycle inspanningsniveaus.
* Bepalen of PMTERGO van 3 maanden beloningsverwerking moduleert tussen
belangrijke beloning-gerelateerde hersenregio's.
* Correlaties bepalen tussen acute medium-intensieve ergocycle geïnduceerde
veranderingen in neuro-endocriene hormonen en metabolieten en acute
veranderingen in in vivo striatale DRD2/3 BP.
* Om 3-maanden PMTERGO-geïnduceerde veranderingen in neuropsychologische
functie, levensstijl en voedingspatronen te beoordelen.
* Om de correlaties vast te stellen tussen drie maanden-durende
PMTERGO-geïnduceerde veranderingen in nuchtere neuro-endocriene hormonen en in
vivo striatale DRD2/3 BP.

Een eenarmige gecontroleerde 3 maanden-durende PMTERGO interventiestudie

Patiënten met depressie gaan een gecontroleerde PMTERGO interventie van 3 maanden doen in de psychiatrische kliniek van het AMC in Amsterdam.

Proefpersonen bezoeken het AMC op twee gelegenheden bij aanvang (CPET dag en
studiedag 1) en na de PMETERGO interventie van 3 maanden (CPET dag en studiedag
2) (totale studietijd: 16 uur). De PMETERGO interventie is een dagelijkse PMT
interventie met additionele aerobe sport training met medium intensiteit, met 3
wekelijkse sessies van 60 minuten, gedurende 3 maanden.
Fitheid zal worden beoordeeld met behulp van cardiopulmonale inspanningstest
(CPET) om (verbeteringen in) VO2max te beoordelen. Het effect van fitheid en
van de PMETERGO interventie op striatale DRD2/3 BP zal worden beoordeeld door
SPECT met behulp van het radioligand [123I]­iodobenzamide (IBZM). IBZM heeft
een Europese (CPMP) registratie en er is aangetoond dat het geen ernstige
bijwerkingen heeft. Het dosis­ equivalent per IBZM­SPECT sessie is 4,9 mSV (144
MBq). Het dosis­equivalent per IBZM­infusie bedraagt 4,9 mSv (144 MBq), dus het
totale dosis­equivalent van de SPECT­scan sessies van 9,8 mSv valt net binnen
het maximale aanbevolen dosis equivalent voor onderzoeksdeelnemers (dwz 9,8 mSv
(WHO­categorie IIb, mannen > 30 jaar).
Het effect van fitness en van de PMETERGO interventie op dopamine beloning­
verwerking zal worden beoordeeld met fMRI, wat een niet­invasieve
beeldmodaliteit is. Alle proefpersonen zullen een 30 minuten MRI­scan
ondergaan. Bovendien zullen alle proefpersonen 60 minuten lang
neuropsychologische tests uitvoeren om de beloning­gerelateerde functie te
testen en vragenlijsten in vullen om levensstijl en voedingsgedrag te
beoordelen. Ook zal een veneuze punctie worden gebruikt om bloedmonsters te
nemen om tijdens een studie dag.
Om de risico's van deelname te minimaliseren, zijn proefpersonen met MRI­
contraindicaties uitgesloten en is de studie zo ontworpen dat elke deelnemer
niet wordt blootgesteld aan meer dan twee SPECT­scan sessies. Onze studie zal
niet alleen mechanische kennis verwerven over hoe PMETERGO het dopaminerge
hersencircuit kan bei*nvloeden, maar kan ook van waarde zijn voor het voorkomen
of behandelen van veel voorkomende ziekten die worden gekenmerkt door lage
DRD2/3 BP, zoals drugsverslaving, depressie en obesitas. Daarom zijn wij van
mening dat de wetenschappelijke waarde van onze bevindingen zwaarder zal wegen
dan de lasten en risico's die verbonden zijn aan participatie.