Onderzoek naar hersenen en gedrag bij kleuters (PIP)

Autismespectrumstoornis (ASS), Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD)
en Developmental Delay (DD) zijn zeer genetische, heterogene neurologische
ontwikkelingsstoornissen (NDD's) die vaak samen voorkomen in dezelfde persoon
en families. ASS kan betrouwbaar worden gediagnostiseerd bij klinisch verwezen
kinderen vanaf de leeftijd van 2,5 - 3 jaar. Voorgaand onderzoek heeft laten
zien dat er variatie is in het beloop van de kernsymptomen (tekorten in
social-communicatieve gedragingen, en herhaalde en rigide gedragingen) over de
leeftijd (Lord et al., 2015, Fountain et al., 2012). Verder ontwikkelt ongeveer
40% van de kinderen met ASS symptomen van ADHD, en 20% ontwikkelt epilepsie
voor de leeftijd van 6 jaar. Bovendien heeft ongeveer 40% van de mensen met ASS
een milde en 15% ernstige DD.Op dit moment zijn het niveau van taalontwikkeling
en de intelligentie de belangrijkste voorspellers van de langetermijn uitkomst
(Howlin et al., 2008). Voor het overage is echter weinig bekend over de
factoren die van invloed op de variatie in het beloop en de langetermijn
uitkomst. Er is dus behoefte aan voorspellende biomarkers voor ASS. Een
voorspellende biomarker is een maat of test die het mogelijk maakt om het
ontwikkelingsbeloop en de uitkomst van een kind met ASS te voorspellen, iets
dat een zeer belangrijk punt is voor ouders. Meer kennis over of en waardoor
een kind zal verbeteren of verslechteren op een bepaald domein van de
ontwikkeling is ook van belang voor het indiceren en opstarten van interventies
en zal sturing geven aan het ontwikkelen van nieuwe interventies.
ASS is waarschijnlijk ook een verzameling van verschillende stoornissen die
gekenmerkt worden door een aantal gemeenschappelijke symptomen zoals
gedefinieerd door de DSM-5. Het tweede doel van dit onderzoek is om
stratificatiemarkers en uitkomstmarkers vast te stellen en valideren.
Stratificatiemarkers maken het mogelijk om ASS te subtyperen in biologisch meer
heterogene subtypes en interventies te ontwikkelen en onderzoeken in het kader
van precisiegeneeskunde, en uitkomstmarkers kunnen dienen als een *proxy*, een
eerste indicator van (latere) klinische effecten.
Er is al onderzoek gaande naar voorspellende, stratificatie en uitkomstmarkers
bij patienten met ASS van 6 jaar en ouder, tot op volwassen leeftijd. Kandidaat
biomarkers uit dit onderzoek bij oudere patienten zullen ook in het onderzoek
bij kleuters worden onderzocht.
Deze studie zal ook onderzoeken of er gedeelde biomarkers kunnen zijn tussen
NDD's (ASS, ADHD, DD), versus markers die verschillend zijn voor specifieke
subgroepen binnen of over categorische diagnostische grenzen.

Het hoofddoel van dit onderzoek is om voorspellende, stratificatie en/of
uitkomstmarkers te identificeren voor ASS. Voorspellende markers verwijzen naar
elke objectieve test die helpt te voorspellen hoe het ontwikkelingsbeloop en de
ontwikkelingsuitkomst van een kind met ASS zal zijn, of en in welke mate de
kernsymptomen (sociaal gedrag en communicatie, herhaalde en rigide gedragingen,
afwijkingen in zintuiglijke informatieverwerking) zullen verbeteren of
verslechteren over de kleuterjaren, en/of het kind comorbide stoornissen zal
ontwikkelen (zoals ADHD of epilepsie).
Stratificatiemarker verwijst naar elke test die ASS onderverdeelt in biologisch
meer homogene subtypes, en uitkomstmarker verwijst naar elke test die kan
worden gebruikt als een proxy voor een (latere) klinische verbetering.

De secundaire doelen zijn om a) de relaties vast te stellen tussen de
individuele variatie in het "typische" beloop van de ontwikkeling van de
hersenen enerzijds en de cognitieve en gedragsmatige ontwikkeling anderzijds
over de kleuterjaren, en b) begrijpen of er gedeelde biomarkers kunnen zijn
tussen NDD's (ASS, ADHD, DD), versus markers die verschillend zijn voor
specifieke subgroepen binnen of over categorische diagnostische grenzen. c)
stratificatiemarkers te onderzoeken en valideren bij kleuters met ASS die nu
worden onderzocht bij oudere kinderen, adolescenten en volwassenen met ASS.

Het huidige multicenter onderzoek hanteert een longitudinaal design en een
multidisciplinaire insteek. Het hoofddoel is om voorspellende, stratificatie of
uitkomstmarkers te identificeren voor ASS. We beogen om in totaal N=460
kinderen (ASS=180, ADHD=50, ontwikkelingsachterstand=50, gezonde controles
=180) te includeren van ongeveer 3-7 jaar oud. Elk kind en zijn ouders wordt
onderzocht op drie meetpunten (~3-4 jaar, ~4-5 jaar, ~5-6 jaar; de ADHD groep
zal niet tijdens het eerste meetpunt worden onderzocht). De ernst van de
kernsymptomen van ASS en bijkomende symptomen wordt op alle drie de meetpunten
bepaald om longitudinale modellen te maken van het beloop van deze symptomen.
Een uitvoerige fenotypering van de kandidaat biomarkers (die omvatten:
cognitieve maten, eye-tracking, EEG en MRI gemaakt tijdens de slaap) zal plaats
vinden op de eerste twee meetpunten. Dit zal ons in staat stellen te
onderzoeken of bepaalde cognitieve of neurobiologische afwijkingen op meetpunt
1, of de verandering hierin tussen meetpunt 1 en 2 samenhangt met de
veranderingen in de ernst van de symptomen over de tijd, en/of de klinische
uitkomst op meetpunt 3.

Dit is een longitudinaal project waarbij onderzoeksgegevens worden verzameld op
3 meetpunten. Op meetpunt 1 en 2 is er een bezoek aan het Donders Centrum,
waarbij elk bezoek gespreid kan zijn over 2 dagen (in total 10-12 uur). Bij
meetpunt 1 en 2 bezoek vindt een invasieve meting plaats (MRI scan tijdens de
slaap). Andere metingen omvatten het maken van cognitieve taken met touch
screens, eye-tracking, en EEG/ERP metingen, en het invullen van vragenlijsten
door de ouders, online.

Op meetpunt 2 wordt ook bloed afgenomen door middel van een venapunctie.

Meetpunt 3 omvat alleen het invullen van vragenlijsten door de ouders, online.

Alle onderzoeksprocedures worden uitgevoerd door ervaren en getrainde
onderzoekers. We hebben uitvoerige maatregelen genomen (zie sectie J hierboven)
om er voor te zorgen dat de kleuters zich op hun gemak voelen, en om ongemak en
stress te voorkomen.

Er zijn geen specifieke risico*s verbonden aan elk van deze
onderzoeksprocedures.

Potentiele voordelen voor de deelnemers zijn dat het onderzoek kan leiden tot
het vaststellen van biomarkers die een toegevoegde waarde hebben in het
voorspellen van het beloop en de prognose van ASS, en/of in het stratiferen van
ASS in subgroepen, en/of gebruikt kunnen worden om de uitkomst van
behandelingen te monitoren. Gezinnen die deelnemen kunnen verder een korte
rapportage ontvangen over de resultaten van psychologische en gedragstesten.