Een onderzoek naar de invloed van acellulaire pertussis immunisatie tijdens de zwangerschap op de verschillen in de immuun respons van baby*s na primaire immunisaties met een gecombineerd acellulair pertussis bevattend vaccin: een open-label studie

Pertussis is een acute infectie van de luchtwegen veroorzaakt door de
Gram-negatieve bacterie Bordetella pertussis (Bp). Dit is een zeer
besmettelijke infectie en de ziekteverschijnselen kunnen afhangen van de
individuele immuunrespons, leeftijd, voorafgaande blootstelling aan ziekte en
immunisatiestatus.

Pertussis komt voor in diverse vormen: in klassieke vorm, algemeen bekend als
*kinkhoest*; in ernstige vorm bij jonge kinderen met cyanose en apneu; tot
milde ziekte met symptomen van neusverkoudheid of aanhoudende hoest.
Geïnfecteerde personen kunnen ook asymptomatisch zijn. De incubatietijd is
tussen 7 en 10 dagen en niet-geïmmuniseerde baby's en pasgeborenen hebben meer
kans op het ontwikkelen van een ernstige ziekte.

Pertussisvaccins waren één van de hoekstenen van nationale
immunisatieprogramma's (NIPs). Sinds het begin van het
pertussis-vaccinatietijdperk nam de incidentie van pertussis dramatisch af in
de landen waar ertegen gevaccineerd werd.

In Europa worden verschillende immunisatie schema*s gebruikt. Als antwoord op
de herhaalde (om de 2-3 jaar) pertussis-uitbraken vanaf 1996 in Nederland,
hebben veel veranderingen in het vaccinatieschema plaatsgevonden in het
Nederlandse Rijksvaccinatieprogramma (RVP). Tegenwoordig worden kinderen
gevaccineerd tegen pertussis op de leeftijd van 2, 3, 4 en 11 maanden met het
hexavalent DTaP-IPV-Hib-HepB vaccin (Vaxelis) en op 4-jarige leeftijd met het
dTap-IPV vaccin (Boostrix®-IPV). Al deze veranderingen in het RVP lijken geen
invloed te hebben gehad op de epidemiologische situatie in Nederland, omdat
pertussis uitbraken blijven voorkomen. Tegen het einde van 2019 zal de
maternale vaccinatie voor zwangere vrouwen worden geïmplementeerd in het
Nederlandse RVP.

Epidemiologische, klinische en preklinische studies hebben aangetoond dat
immuniteit bij mensen snel afneemt na immunisatie met a-cellulair
pertussis-vaccins. Dit suggereert dat de verbeteringen in het
reactogeniciteitsprofiel van het acellulaire pertussisvaccin, in vergelijking
met het whole cell pertussisvaccin, gepaard kunnen gaan met verschillen in de
opgewekte immuunrespons. De schatting van de duur van immuniteit na de vaccins
of zelfs natuurlijke infectie heeft verschillende beperkingen, aangezien er
geen duidelijk verband bestaat tussen bescherming en substantiële verschillen
tussen vaccins, waardoor immunisatieschema's moeten worden bekeken.

Eerdere studies met tetanus, difterie en acellulaire Pertussis-bevattende
combinatievaccins tijdens de zwangerschap hebben aangetoond dat de
pertussis-gerelateerde sterfte en morbiditeit bij baby*s verminderen. De
wijdverbreide toepassing van kinkhoestimmunisatie tijdens de zwangerschap heeft
geresulteerd in een behoefte om beter te begrijpen hoe dit waarschijnlijk de
responsen op kinkhoestvaccins bij baby*s beïnvloedt. Het is beschreven dat
maternaal verkregen antilichamen de adaptieve respons van het kind op de
primaire vaccinatie beïnvloedt, een fenomeen dat bekend staat als 'blunting'.
De rol van maternale antilichamen bij het moduleren van de opname van
vaccincomponenten door aangeboren immuun cellen en hun effect op de aangeboren
inflammatoire respons is echter niet goed begrepen. Een uitgebreide
vergelijking van de aangeboren respons op primaire vaccinatie met acellulaire
pertussis-bevattende vaccins in aanwezigheid of afwezigheid van maternale
antilichamen zal essentiële inzichten verschaffen in het mechanisme van
'blunting' dat kan worden gebruikt om geïntegreerde vaccinatiestrategieën te
ontwikkelen voor gebruik tijdens zwangerschap en bij baby*s. Bovendien is er
niet veel bekend over het effect van maternale antilichamen op de respons van
de adaptieve immuun cellen (T- en B-cellen) na vaccinatie. Daarnaast stelt het
nemen van neusvocht monsters vóór en na de vaccinatie ons in staat om de
inductie en de persistentie van mucosale antilichamen te bepalen.

Primair doel:
Het onderzoeken van Pertussis Toxine (PT) specifieke antilichaamresponsen 1
maand na het tweede acellulaire Pertussis (aP) vaccin dat op de leeftijd van 5
maanden oud werd gegeven aan baby*s van wie de moeders wel (arm 1) of niet (arm
2) een pertussis-boostervaccin kregen tijdens de zwangerschap.

Secundaire doelen:
1. Beoordelen van het effect van baseline PT-, FHA-, Prn- en FIM-specifieke
IgG-antilichaamresponsen op de PT-, FHA- en Prn-antilichaamrespons bij baby*s
in arm 1 versus arm 2
2. Het vergelijken van pertussis antigeen-specifieke memory B-cel frequenties
op de leeftijd van 6 maanden oud, één maand na het tweede aP-vaccin bij baby*s
in arm 1 versus arm 2.
3. Het vergelijken van pertussis antigeen specifieke T-cel responsen op 14
dagen na dosis 2 (5 maanden) en ook op een leeftijd van 6 maanden oud bij
baby's in arm 1 versus arm 2.
4. Het vergelijken van serologische responsen op de niet-pertussis-vaccins
(Hib, difterie, tetanus, pneumococcus, polio) bij baby*s in arm 1 versus arm
2-groepen.
5. Beoordeling van pertussis-specifieke functionele antilichamen bij baby*s in
arm 1 versus arm 2.

Verkennende doelen:
1. Beoordeling van aangeboren immuunresponsen op primaire aP-immunisatie in arm
1 versus arm 2.
2. Beoordeling van pertussis antigeen-specifieke plasmacelreacties bij baby*s
in arm 1 versus arm 2.
3. Beoordeling van vroege antilichaamreacties na dosis 2 als een marker van het
vroege B-celgeheugen in arm 1 versus arm 2.
4. Het bepalen van de inductie en persistentie van mucosale antilichamen en/of
cytokines in neusvocht van zuigelingen vóór vaccinatie (3 maanden) en na
vaccinatie (op leeftijd van 6 maanden).

Een open label gecontrolleerd onderzoek met twee armen.
In Arm 1 worden baby*s ingesloten waarvan de moeder tijdens de zwangerschap een
acellulair booster vaccine (aP) heeft ontvangen.
In Arm 2 worden baby*s ingesloten waarvan de moeder tijdens de zwangerschap
geen aP vaccine heeft gehad.

Alle baby's ontvangen een gecombineerd hexavalent acellulair pertussis
vaccin(DTaP-IPV-HepB/Hib), pneumokokken vaccin en rotavirus vaccin.

De baby*s worden geïmmuniseerd volgens de laatste aanbevelingen van het
Nederlandse vaccinatie schema, op de leeftijd van 3 en 5 maanden oud, voor
maternaal gevaccineerde moeders en worden gevolgd tot ze 6 maanden oud zijn.

De kinderen worden ingesloten als ze 6-8 weken oud zijn en worden gevolgd tot
ze 6 maanden oud zijn.

Alle baby>s ontvangen het orale rotavirus vaccine op de leeftijd van 2 maanden. Op de leeftijd van 3 maanden ontvangen alle baby>s het Infanrix-hexa vaccin en het pneumokokken vaccin en het tweede rotavirus vaccin. Op de leeftijd van 5 maanden ontvangen alle baby>s het tweede Infanrix-hexa vaccin en het tweede pneumokokken vaccin en het derde rotavirus vaccin.

De eerste kinkhoestvaccinatie voor baby*s van niet-gevaccineerde moeders
tijdens de zwangerschap zal met een maand worden uitgesteld. Deze baby's hebben
een kleine kans op het ontwikkelen van kinkhoest tijdens deze uitstel van één
maand. Deze kans zal verder worden verkleind door de ouders een
kinkhoestvaccinatie aan te bieden wanneer de baby 6-8 weken oud is.

De aangeboden vaccinaties kunnen bijwerkingen veroorzaken die vergelijkbaar
zijn met de bijwerkingen die men kan verwachten als een baby wordt gevaccineerd
volgens het nationale immunisatieprogramma.

Na de insluiting worden de volgende procedures uitgevoerd:
Op een leeftijd van 6-8 weken (bezoek 1) zal een oraal rotavirus-vaccin worden
gegeven.
Op leeftijd van 3 maanden, -7 dagen (bezoek 2) wordt van alle baby*s een
bloedmonster en neusvocht af genomen.
Op leeftijd van 3 maanden (bezoek 3) ontvangen alle baby*s het eerste
Infanrix-hexa vaccin en het pneumokokken vaccin en het tweede rotavirus vaccin.
Een bloedmonster en neusvocht wordt afgenomen, alleen als dit niet gelukt is
bij bezoek 2.
Op leeftijd van 3 maanden, +1 dag (bezoek 4) wordt een bloedmonster afgenomen
bij 20 baby*s in arm 1 en 20 baby*s in arm 2 (totaal 40 baby*s).
Op leeftijd van 5 maanden (bezoek 4 of 5) ontvangen alle baby*s het tweede
Infanrix-hexa en pneumokokken vaccin en het derde rotavirus vaccin.
Op leeftijd van 5 maanden, +7 dagen (bezoek 5) wordt een bloedmonster afgenomen
bij 15 baby*s in arm 1 (dit betreft baby*s in arm 1 die geen bloedafname hebben
ondergaan op bezoek 4).
Op leeftijd van 5 maanden + 14 dagen (bezoek 5) wordt een bloedmonster
afgenomen bij 15 baby*s in arm 1 (dit betreft baby*s in arm 1 die geen
bloedafname hebben ondergaan op de leeftijd van 3 maanden +1 dag of 5 maanden
+7 dagen).
Op leeftijd van 6 maanden (bezoek 6) wordt bij alle baby*s een bloedmonster en
neusvocht afgenomen.

Alle bezoeken duren ongeveer 45-60 minuten.

Voor bloedafname wordt een zig-zag benadering gebruikt. Dit om een maximum van
3 bloedafnames per baby te bewerkstelligen.
Bloedafname kan een blauwe plek op de prikplek veroorzaken.

De bloedmonsters worden gebruikt voor:
- analyse van plasma antilichaam respons;
- analyse van B-cel en T-cel respons;
- functioneel antilichaam respons;
- aangeboren immuun respons op pertussis vaccinatie.
Het overgebleven materiaal wordt opgeslagen voor een periode van 25 jaar.