Bepalen van de vingerprint van endotoxine tolerantie

Sepsis blijft de nummer eendoodsoorzaak op de IC en de incidentie. De focus van
sepsis-onderzoek is verschoven van de hyperinflammatoire fase naar de
schadelijke rol van immunosuppressie, een fenomeen dat bekend staat als
"sepsis-geïnduceerde immuunparalyse". Omdat er een hoge mate van heterogeniteit
en een gebrek aan geschikte biomarkers is, is "precision medicine" niet
mogelijk. De identificatie van nieuwe biomarkers voor sepsis-geïnduceerde
immuunparalyse wordt ook belemmerd door de extreme heterogeniteit van de
patiëntenpopulatie. Experimentele humane endotoxemie is een sterk
gestandaardiseerd, gecontroleerd en reproduceerbaar model, dat resulteert in
endotoxine tolerantie, een immunologische toestand die vele kenmerken met
sepsis-geïnduceerde immuunparalyse deelt. Deze studie heeft tot doel genomische
en transcriptomische biomarkers van endotoxinetolerantie te identificeren.
Uiteindelijk zal dit leiden tot de identificatie van nieuwe biomarkers voor de
vroege identificatie van patiënten die vatbaar zijn voor door
sepsis-geïnduceerde immuunparalyse en het bevorderen van "precision medicine"
voor deze kwetsbare groep.

We willen vooral SNP's en transcripten identificeren die geassocieerd zijn met
de mate van endotoxine tolerantie. Om de kansen op succes te vergroten, zullen
de genomische en transcriptomische in vivo data geïntegreerd worden met de data
verkregen door een eerder uitgevoerde in vitro studie. Secundaire
doelstellingen omvatten SNP's en transcripten die geassocieerd zijn met de
ontstekingsreactie en epigenomische veranderingen, metabolieten en eiwitten die
zijn geassocieerd met de ontstekingsreactie en de mate van endotoxine
tolerantie. Verder zullen we de rol van geslacht en geslachtshormonen in de
ontstekingsreactie en endotoxine tolerantie onderzoeken, evenals de relatie
tussen ex vivo en in vivo inflammatoire responsen.

Een exploratief, prospectief onderzoek bij 100 gezonde vrijwilligers die twee
keer worden blootgesteld aan een endotoxine. Het onderzoek vindt plaats op de
research unit van de Intensive Care van het Radboudumc, Nijmegen.

Deze studie beoogt de identificatie van de genomische en transcriptomische factoren die geassocieerd zijn met de mate van endotoxine tolerantie in vivo. Daartoe zullen de vrijwilligers tweemaal intraveneus worden gechallenged met endotoxine (1 ng / kg LPS). Dit veroorzaakt een tijdelijke systemische inflammatoire respons en daaropvolgende de ontwikkeling van endotoxine tolerantie. De mate van endotoxine tolerantie wordt tijdens de tweede challenge gekwantificeerd (percentuele afname in plasma cytokine concentratie). Tijdens beide endotoxine challenges worden de proefpersonen 8 uur in het ziekenhuis opgenomen, gedurende welke vitale parameters zorgvuldig worden gecontroleerd.

Deze studie zal een uitgebreid inzicht verschaffen in genomische /
transcriptomische profielen die ten grondslag liggen aan de in vivo
inflammatoire respons bij mensen, en zal ons begrip van systemische
inflammatie, endotoxine tolerantie en sepsis verbeteren en mogelijk nieuwe
therapeutische doelen onthullen om de prognose van sepsis te verbeteren. Verder
zal een uniek cohort worden gecreëerd, dat uitgebreide (toekomstige)
toepassingen en samenwerkingsmogelijkheden mogelijk maakt.
De tijdsbelasting van deze studie bestaat uit 5 bezoeken aan het ziekenhuis (2x
10 min, 1x 30 min, 2x 8 uur) en de klachten geassocieerd met endotoxemie
(voorbijgaande griepachtige symptomen gedurende 3-4 uur). Verder dienen de
proefpersonen verscheidene vragenlijsten in te vullen (duur: maximaal 45
minuten). De risico's voor de proefpersonen in dit onderzoek zijn
geclassificeerd als een 'verwaarloosbaar risico' (laag risico op lichte
schade). Er is een onkostenvergoeding per persoon. Onze afdeling heeft veel
ervaring met het uitvoeren van >30 endotoxemia-onderzoeken met ongeveer 670
vrijwilligers in de afgelopen 15 jaren.