Primaire doelstelling• De werkzaamheid beoordelen van twee doseringsschema*s palovaroteen in vergelijking met placebo bij het tegengaan van nieuwe osteochondromen (OC*s) bij proefpersonen met multipele osteochondromen (MO) vanwege exostosine 1 (Ext1…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het uitblijven van nieuwe osteochondromen (OC*s) bij proefpersonen met
multipele osteochondromen (MO) vanwege exostosine 1 (Ext1)- of exostosine 2
(Ext2)-mutaties.
Secundaire uitkomstmaten
Voor de secundaire doelstellingen worden de volgende effecten van palovaroteen
vergeleken met placebo:
• De hoeveelheid OC*s zoals vastgesteld door magnetische resonantiebeeldvorming
(MRI).
• Het percentage proefpersonen zonder nieuwe OC*s.
• De frequentie van nieuwe of verslechterende misvormingen van het skelet.
• De frequentie van operaties in verband met MO.
Bijkomende secundaire doelstellingen:
• Algehele veiligheid van palovaroteen.
• De farmacokinetiek van palovaroteen bij steady state.
• De eetbaarheid van het middel wanneer het over bepaalde etenswaren wordt
gestrooid.
Verkennende doelstellingen
Voor de verkennende doelstellingen worden de volgende effecten van palovaroteen
vergeleken met placebo:
• De veranderingen in de hoeveelheid kraakbeenkapjes door OC*s, zoals
vastgesteld door MRI.
• De frequentie van nieuwe of verslechterende functionele beperkingen.
• Pijn en hinder door pijn vanwege OC*s.
• Kwaliteit van leven.
Achtergrond van het onderzoek
Multipele osteochondromen (MO), of hereditaire multipele exostosen (HME), is
een autosomaal-dominante skeletaandoening die voornamelijk wordt veroorzaakt
door mutaties met functieverlies in exostosine 1 (Ext1)- of exostosine 2
(Ext2)-genen. Hoewel zeldzaam, met prevalentieschattingen in de Verenigde
Staten (VS) en Europa van 1 op de 50.000 mensen, is MO een van de meest
voorkomende erfelijke skeletaandoeningen.
De belangrijkste klinische eigenschappen van MO zijn goedaardige bottumoren met
kraakbeenkapjes die ontstaan uit de groeischijven van lange botten, ribben,
wervels en het bekken en die osteochondromen (OC*s) worden genoemd.
Osteochondromen beginnen zich te ontwikkelen en blijven groeien tijdens de
eerste twee decennia van het leven en stoppen met zich ontwikkelen en groeien
wanneer de groeischijven dichtgaan in de puberteit. Om die reden is MO een
ziekte die alleen bij kinderen voorkomt, met een gemiddelde leeftijd bij
diagnose/begin van ongeveer 4 jaar.
Op dit moment is er nog geen medicinale behandeling om de ontwikkeling van OC*s
en de klinische gevolgen als skeletmisvormingen, functionele beperkingen en
pijn tegen te gaan. Operatieve excisies worden uitgevoerd wanneer OC*s pijn
veroorzaken, functiebeperkend zijn of leiden tot cosmetische klachten. Er
bestaat echter wel een risico van onomkeerbare schade aan groeischijven. Daarom
is er een aanzienlijke onvervulde medische behoefte aan een medicinale
behandeling om de vorming en groei van OC*s te voorkomen.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
• De werkzaamheid beoordelen van twee doseringsschema*s palovaroteen in
vergelijking met placebo bij het tegengaan van nieuwe osteochondromen (OC*s)
bij proefpersonen met multipele osteochondromen (MO) vanwege exostosine 1
(Ext1)- of exostosine 2 (Ext2)-mutaties.
Secundaire doelstellingen
Voor de secundaire doelstellingen worden de volgende effecten van palovaroteen
vergeleken met placebo:
• De hoeveelheid OC*s zoals vastgesteld door magnetische resonantiebeeldvorming
(MRI).
• Het percentage proefpersonen zonder nieuwe OC*s.
• De frequentie van nieuwe of verslechterende misvormingen van het skelet.
• De frequentie van operaties in verband met MO.
Bijkomende secundaire doelstellingen:
• Algehele veiligheid van palovaroteen.
• De farmacokinetiek van palovaroteen bij steady state.
• De eetbaarheid van het middel wanneer het over bepaalde etenswaren wordt
gestrooid.
Verkennende doelstellingen
Voor de verkennende doelstellingen worden de volgende effecten van palovaroteen
vergeleken met placebo:
• De veranderingen in de hoeveelheid kraakbeenkapjes door OC*s, zoals
vastgesteld door MRI.
• De frequentie van nieuwe of verslechterende functionele beperkingen.
• Pijn en hinder door pijn vanwege OC*s.
• Kwaliteit van leven.
Onderzoeksopzet
Het PVO-2A-201-onderzoek is een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind,
placebogecontroleerd onderzoek waarin verschillende aspecten van
ziekteprogressie bij pediatrische proefpersonen met MO worden beoordeeld. In
de primaire werkzaamheidsanalyse wordt het effect van twee doseringsschema*s
palovaroteen op de frequentie van nieuwe OC*s gedurende 2 jaar vergeleken met
placebo. Het onderzoek vergelijkt ook de veranderingen ten opzichte van
baseline in de totale hoeveelheid OC*s, zoals bepaald door MRI, de frequentie
van nieuwe of verslechterende misvormingen van het skelet, de frequentie van
nieuwe of verslechterende functionele beperkingen, de frequentie van operaties
vanwege MO, pijn vanwege OC*s en de kwaliteit van leven. Om de consistentie
van beoordelingen van OC*s en misvormingen te bewaken, wordt beeldvorming door
MRI*s van het hele lichaam en röntgenfoto*s van de armen en benen beoordeeld
door een voor de behandeling geblindeerd centraal beeldvormingslaboratorium
volgens gestandaardiseerde procedures.
Voor centra in de Europese Unie kunnen in eerste instantie proefpersonen van 7
tot 15 jaar worden opgenomen. Jongere proefpersonen (van 2 tot <7 jaar) worden
pas opgenomen nadat botveiligheidsgegevens na 6 maanden van ten minste 20
proefpersonen van wie het skelet nog niet volgroeid is in het fibrodysplasia
ossificans progressiva (FOP)-programma met palovaroteen volgens de
onafhankelijke toezichtscommissie (Data Monitoring Committee) gunstig zijn.
Voorafgaand aan opname in het onderzoek wordt bij proefpersonen <=7 jaar
beoordeeld of ze de MRI-procedure verdragen. Dit wordt ook gedaan bij
proefpersonen van wie de onderzoeker denkt dat ze tijdens de procedure sedatie
nodig hebben. Een sedatieteam voor pediatrische patiënten voert beoordelingen
uit van het niveau van sedatie tijdens de procedure dat de proefpersoon nodig
heeft om een MRI-sessie te voltooien.
Op baseline worden geschikte proefpersonen onderzocht door middel van een MRI
van het hele lichaam en röntgenfoto*s van de armen en benen om het aantal, de
grootte en de plaats van OC*s vast te stellen, evenals gewrichtsmisvormingen en
andere skeletafwijkingen.
Op onderzoeksdag 1 worden geschikte proefpersonen in een verhouding van 1:1:1
gerandomiseerd naar een van de twee actieve behandelingen (op gewicht
aangepaste dagelijkse dosis overeenkomend met 2,5 of 5,0 mg palovaroteen, oraal
toegediend) of placebo, met stratificatie voor leeftijd, geslacht en
Ext1/2-mutatie. Afwisselende bezoeken op de onderzoekslocatie en externe
bezoeken (bijv. thuis of bij een lokale medische instelling) vinden elke 3
maanden plaats, tenzij de onderzoeker vindt dat een bezoek aan de
onderzoekslocatie nodig is. Zwangerschapstests met urine worden elke maand
uitgevoerd bij vrouwen die kinderen kunnen krijgen. Tijdens de bezoeken aan de
onderzoekslocatie elke 6 maanden worden de meeste procedures die op baseline
zijn uitgevoerd, herhaald (waaronder röntgenfoto*s van de knie en hand/pols
voor de beoordeling van de groeischijven en *dual-energy x-ray*-absorptiometrie
(DEXA). MRI*s van het gehele lichaam en röntgenfoto*s van de armen/benen
worden elke 12 maanden uitgevoerd. Proefpersonen ondergaan alle beoordelingen
en procedures die vermeld staan in het *schema van beoordelingen* in tabel 1.
Aan het einde van het onderzoek hebben proefpersonen de mogelijkheid mee te
doen aan een open-label vervolgonderzoek (PVO-2A-202).
Onderzoeksproduct en/of interventie
Palovaroteen wordt geleverd als met poeder gevulde harde gelatinecapsules. De capsules kunnen in hun geheel worden ingeslikt. Ze kunnen ook worden geopend om de inhoud ervan toe te voegen aan specifieke etenswaren, zoals aangegeven in de toedieninstructies.
Inschatting van belasting en risico
De meest voorkomende bijwerkingen in verband met palovarotene, met inbegrip van
de
bijwerkingen die tot dusver zijn gemeld in onderzoeken naar palovarotene bij
patiënten met fibrodysplasia ossificans progressiva, omvatten effecten op de
huid en slijmvliezen (bijv. de binnenkant van uw neus en mond), waaronder droge
huid, droge lippen, jeuk, huiduitslag, roodheid van de huid, schilferen,
vervellen of schrammen van de huid, ontsteking van de lippen, droge mond, droge
ogen en haaruitval. In aanvulling op de genoemde bijwerkingen kunnen spierpijn,
nieuwe flare-upsymptomen, misselijkheid en hoofdpijn optreden.
In het kader van het onderzoek zullen de volgende procedures gedaan worden:
Röntgenfoto van knie en hand/pols ter beoordeling van de groeischijf bij
screening en 4 visites, ECG bij screening en 3 visites, MRI bij 3 visites,
Röntgenfoto*s van de armen/benen (belast) bij 3 visites en DEXA bij 5 visites.
Tevens zal patiënten gevraagd worden om vragenlijsten in te (laten) vullen. Ze
zullen gevraagd worden naar
algemeen (inclusief mentaal) welbevinden en eerdere/huidige medicatie. Hen zal
ook gevraagd worden voor afname van bloed,
waaronder PK samples waardoor ze mogelijk een nacht in het ziekenhuis moeten
doorbrengen. Indien van toepassing zullen
zwangerschapstesten worden uitgevoerd.
Publiek
De La Gauchetiere West, Suite 1200 1000
Montreal, Quebec H3B 4W5
CA
Wetenschappelijk
De La Gauchetiere West, Suite 1200 1000
Montreal, Quebec H3B 4W5
CA
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Schriftelijke, ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming van de
proefpersoon/ouder en instemming passend bij de leeftijd (uitgevoerd volgens
lokale regelgeving)., 2. Een klinische diagnose van MO met een
ziekteverwekkende Ext1 of Ext2 mutatie, bevestigd door een centraal
laboratorium., 3. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen met een
chronologische leeftjd van 2 tot en met 14 jaar., 4. Vrouwelijke proefpersonen
mogen bij screening nog niet menstrueren., 5. Botleeftijd bij screening van <=14
jaar, 0 maanden volgens de Greulich-Pyle-methode zoals vastgesteld door een
centrale uitlezing., 6. Symptomatische MO, gedefinieerd als het optreden bij
screening van een van de volgende zaken:
• vijf of meer klinisch evidente OC*s en de aanwezigheid van een nieuw of
groter wordend OC in de voorgaande 12 maanden;
• vijf of meer klinisch evidente OC*s en de aanwezigheid van een pijnlijk OC;
• een misvorming van het skelet;
• een gewrichtsbeperking;
• eerdere operatie voor een complicatie in verband met MO., 7. Als een
proefpersoon eerder geopereerd is voor MO, kan hij/zij niet gescreend worden
tot ten minste 8 weken na de operatie zodat de symptomen eerst ten minste 12
weken kunnen stabiliseren voor de eerste dosis. Chirurgische, orthopedische
implantaten zijn toegestaan als ze voorafgaand aan de MRI op baseline al >=12
weken in situ waren., 8. Als een proefpersoon op dit moment pijnmedicatie
krijgt, moet de dosis stabiel zijn (d.w.z. variantie van <20%) gedurende 2
weken voorafgaand aan screening., 9. Een MRI van het hele lichaam kunnen
ondergaan met of zonder sedatie/volledige verdoving., 10. Mannelijke en
vrouwelijke proefpersonen van vruchtbare leeftijd die heteroseksueel actief
zijn moeten instemmen met het gebruik van twee effectieve
anticonceptiemethoden, waarvan er een zeer effectief moet zijn tijdens de
behandeling en gedurende 1 maand na stopzetting van de behandeling, tenzij ze
zich totaal onthouden van heteroseksuele geslachtsgemeenschap. Een
heteroseksueel actieve vrouw van vruchtbare leeftijd, moet bij screening ook
instemmen met het beginnen met effectieve anticonceptiemethoden. Een vrouw van
vruchtbare leeftijd is gedefinieerd als een vrouw van 13 jaar of ouder of die
post-menarchal is, wat eerst voorkomt., 11. Proefpersonen moeten beschikbaar
zijn voor de behandeling met het onderzoeksmiddel en follow-up.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Een gewicht <10 kg., 2. Andere bekende syndromische aandoeningen zoals het
syndroom van Langer Giedion of van Potocki Shaffer., 3. Elke proefpersoon met
neurologische tekenen die wijzen op impingement van het ruggenmerg., 4. Als de
proefpersoon op dit moment vitamine A of bètacaroteen, multivitaminen met
vitamine A of bètacaroteen, kruidenpreparaten of visolie gebruikt en het
gebruik van deze producten niet kan of wil stopzetten tijdens de behandeling
met palovaroteen. Voor geschiktheid is geen uitwasperiode nodig voorafgaand
aan de eerste dosis onderzoeksmiddel., 5. Blootstelling aan synthetische orale
retinoïden in de 4 weken voorafgaand aan inschrijving., 6. Gelijktijdige
behandeling met tetracycline of tetracyclinederivaten, vanwege het mogelijk
verhoogde risico van pseudotumor cerebri., 7. Voorgeschiedenis van allergie of
overgevoeligheid voor retinoïden, gelatine of lactose (met uitzondering van
lactose-intolerantie)., 8. Gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen die krachtige
remmers of inductoren zijn van de cytochroom P450 (CYP450) 3A4-activiteit., 9.
Amylase of lipase >2 keer hoger dan de bovengrens van normaal (>2×ULN) of met
een voorgeschiedenis van chronische pancreatitis., 10. Verhoogde
aspartaataminotransferase (ASAT) of alanine-aminotransferase (ALAT) >2,5×ULN.,
11. Nuchtere triglyceridewaarden >400 mg/dl met of zonder behandeling., 12.
Proefpersonen met ongecontroleerde cardiovasculaire, renale, hepatische,
pulmonale, gastro-intestinale, endocriene, metabole, oftalmologische,
immunologische, psychische of andere significante ziekte. Dit zijn onder
andere proefpersonen die een glucocorticoïd nodig hebben in doses >0,2 mg/kg of
dagelijks prednisonequivalent van maximaal 10 mg. , 13. Proefpersonen met
zelfmoordgedachten (type 4 of 5) of suïcidaal gedrag in de afgelopen maand of
suïcidaal gedrag in het afgelopen jaar zoals gedefinieerd door de
Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C SSRS)., 14. Proefpersonen die het
onderzoek of alle onderzoeksgerelateerde procedures, waaronder beeldvorming,
niet kunnen of willen ondergaan., 15. Een chirurgisch implantaat waarbij MRI
gecontra indiceerd is. Orthodontische beugels zijn toegestaan., 16. Deelname
aan een klinisch onderzoek in de 4 weken voorafgaand aan deelname of
gelijktijdige deelname aan een klinisch onderzoek., 17. Elke reden die, naar
het oordeel van de onderzoeker, zou kunnen leiden tot het onvermogen van de
proefpersoon en/of familie om het protocol na te leven.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-002751-28-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03173560 |
| CCMO | NL67312.028.18 |