Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van intramusculaire toediening van het hiv-1 envelop eiwit ConM SOSIP.v7 gp140 vaccin, geadjuveerd met liposomaal MPLA, in hiv-negatieve volwassenen. Het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
1. Proportie deelnemers met een >= graad 3 ongewenst voorval, gerekend vanaf de
dag van elke vaccinatie tot 7 dagen nadien.
2. Proportie deelnemers met >= graad 3 en/of vaccin-gerelateerde ongewenste
voorvallen, waaronder veiligheid laboratorium (biochemie, hematologie)
parameters, gerekend vanaf de dag van elke vaccinatie tot 28 dagen nadien.
3. Proportie deelnemers met ernstige vaccin-gerelateerde ongewenste voorvallen,
gedurende de gehele studie periode.
Secundaire uitkomstmaten
1. Autoloog neutraliserende antistoffen geïnduceerd door vaccinatie met ConM
SOSIP.v7 gp140, geadjuvanteerd met MPLA liposomen:
a. Autoloog neutraliserende antistof titers in serum;
b. Proportie deelnemers met autoloog neutraliserende antistoffen.
2. Trimeer bindende antistof respons geïnduceerd door vaccinatie met ConM
SOSIP.v7 gp140, geadjuvanteerd met MPLA liposomen:
a. Grootte van de trimeer bindende antistof respons.
b. Proportie deelnemers met trimeer bindende antistoffen.
3. Heteroloog neutraliserende antistoffen geïnduceerd door vaccinatie met ConM
SOSIP.v7 gp140, geadjuvanteerd met MPLA liposomen:
a. Heteroloog neutraliserende antistof titers in serum (i.e. tegen aanvullende
(Tier 1a/b, Tier 2) virus varianten);
b. Proportie deelnemers met heteroloog neutraliserende antistoffen.
4. De inductie van een Env-specifieke B cel respons zal worden geanalyseerd en
vergelijkingen worden gemaakt tussen individuen met lage, hoge en duurzame
neutraliserende antistof titers (i.e. persisterend bij 12 en 18 maanden
follow-up):
- Env-specifieke plasmablast repertoire sequentie analyse in perifeer bloed;
- Env-specifieke voorloper en geheugen B cel repertoire sequentie analysis in
perifeer bloed;
- Env-specifieke kiemcentrum B cel repertoire sequentie analyse in de
afvoerende lymfeklier(en).
Achtergrond van het onderzoek
Humaan immunodeficiëntie virus (hiv) veroorzaakt een wereldwijde pandemie die
bijna 37 miljoen mensen treft en waar nog jaarlijks 1.8 miljoen nieuwe
infecties bijkomen. Omdat er momenteel slechts 21.7 miljoen mensen toegang
hebben tot antiretrovirale therapie (ART), is een beschermend vaccin cruciaal
om verdere verspreiding van HIV om halt te roepen en de pandemie te elimineren.
Gezien de beschermende werking van neutraliserende antistoffen zou een vaccin
wat deze antistoffen opwekt tegen het hiv-envelop eiwit (Env) een grote stap in
de goede richting zijn. Desalniettemin, het ontwerpen van een effectief vaccin
wat in staat is tot het opwekken van neutraliserende antistoffen wordt ten
zeerste bemoeilijkt door de instabiliteit en structurele flexibiliteit van het
trimerische Env eiwit. De ontwikkeling van gestabiliseerde, native-like
trimerische Env eiwitten, genaamd SOSIP eiwitten, was een belangrijke doorbraak
in het hiv-vaccin veld door het overkomen van deze hindernis. Het prototype
SOSIP eiwit, BG505 SOSIP.664, was het eerste op Env gebaseerde immunogeen dat
consequent neutraliserende antistoffen induceerde tegen
neutralisatie-resistente virussen in dieren. Daarnaast leidde immunisatie met
de BG505 trimeer tot bescherming tegen BG505 virus infectie in makaken. De
grote variabiliteit van hiv-1 blijft echter een groot obstakel in het kunnen
genereren van brede bescherming door middel van breed neutraliserende
antistoffen. Een vaccin gebaseerd op een consensus sequentie wordt gedacht
beter in staat te zijn tot het kunnen induceren van breed reikende
neutralisatie, omdat consensus sequenties minder virusvariant-specifieke
antigenen bevatten en omdat deze sequenties meer gelijkenis tonen met
individuele virus isolaten dan individuele isolaten met elkaar. Derhalve werd
de native-like ConM SOSIP.v7 gp140 Env trimeer ontwikkeld, welke gebruikt wordt
in deze studie. Dit ontwerp is gemodelleerd naar het BG505 SOSIP.664 prototype,
maar gebaseerd op een consensus sequentie van hiv-1 virus isolaten uit groep M,
verantwoordelijke van de globale hiv-epidemie. Toediening van ConM SOSIP.v7 is
veilig bevonden in preklinische studies in konijnen en makaken. Daarnaast
lieten deze preklinische studies opvallend krachtige autologe neutralisatie
zien, alsook bescheiden kruis-neutralisatie. Met deze veelbelovende resultaten
in gedachten willen wij nu de veiligheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit
van het ConM SOSIP.v7 vaccin, geadjuveerd met liposomaal monophosphoryl lipid A
(MPLA), onderzoeken in gezonde, hiv-negatieve volwassenen.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van deze studie is het evalueren van de veiligheid en
verdraagbaarheid van intramusculaire toediening van het hiv-1 envelop eiwit
ConM SOSIP.v7 gp140 vaccin, geadjuveerd met liposomaal MPLA, in hiv-negatieve
volwassenen. Het secundaire doel is het bepalen van de capaciteit van het hiv-1
envelop eiwit ConM SOSIP.v7 gp140 vaccin, geadjuveerd in liposomaal MPLA, tot
het opwekken van een humorale immuunrespons in hiv-negatieve volwassen en om
deze immuunrespons verder te karakteriseren in de systemische en lymphoïde
compartimenten.
Onderzoeksopzet
De huidige studie betreft een monocenter, gerandomiseerde, open-label,
ongecontroleerde, fase 1 klinische studie. De studie zal worden uitgevoerd in
het Amsterdam UMC, locatie AMC. Twintig vrijwilligers zullen over de twee
studie armen worden gerandomiseerd in een 1 : 1 ratio, met elk een ander
dosering schema (zie Interventie). De randomisatie zal worden gestratificeerd
naar geslacht, om zo mogelijke verschillen in immunologische uitkomstmaten
tussen mannen en vrouwen te kunnen herkennen. Om te kunnen compenseren voor
potentiële uitval van maximaal 20% van de proefpersonen zal een over-inclusie
van twee proefpersonen per studie arm worden toegestaan. Proefpersonen worden
tot maximaal 70 dagen voor de eerste vaccinatie gescreend en zullen tot zes
maanden na de laatste vaccinatie worden gevolgd. Om persisterende
immunogeniciteit te kunnen monitoren zal twaalf maanden na de laatste
vaccinatie een laatste studie contact plaatsvinden. Proefpersonen zullen in
totaal drie maal intramusculair worden gevaccineerd. Daarnaast wordt er 18 maal
bloed afgenomen middels venapunctie, wordt er op baseline en week 10 een
leukaferese uitgevoerd en op week 3 en week 11 een axillaire lymfeklier fijne
naald aspiratie (FNA). Deze procedures zullen plaatsvinden gedurende 22 studie
contacten, over een totale periode van 21 maanden. Dit is inclusief screening,
als ook vier telefonische contacten.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Vaccinatie zal plaatsvinden op maand 0, 2 en 6. Tien proefpersonen zullen per keer 100 μg ConM SOSIP.v7 gp140 ontvangen (groep A). Tien proefpersonen zullen een 20% fractionele boost dosis van 20 μg ontvangen op het derde en tevens laatste tijd punt (groep B). Alle vaccinaties worden geadjuvanteerd met 500 μg MPLA liposomen. Het wordt verondersteld dat het boosten met een fractionele dosis leidt tot competitieve antigeen binding in de kiemcentra in de lymfeklier, was resulteert in selectie en expansie van B cellen welke immunoglobulines met hoge antigeen affiniteit hebben.
Inschatting van belasting en risico
Proefpersonen zullen in totaal drie maal intramusculair worden gevaccineerd.
Daarnaast wordt er 18 maal bloed afgenomen middels venapunctie, wordt er
baseline en week 10 een leukaferese uitgevoerd en op week 3 en week 11 een
axillaire lymfeklier fijne naald aspiratie (FNA). Deze procedures zullen
plaatsvinden gedurende 22 studie contacten, over een totale periode van 21
maanden. Dit is inclusief screening, als ook vier telefonische contacten.
Belasting en risico*s kunnen worden onderverdeeld in die in relatie tot de
studie interventie en die in relatie tot de studie procedures. De combinatie
van het trimerische ConM SOSIP.v7 gp140 vaccin en MPLA liposomen is veilig en
verdraagbaar bevonden in preklinische (toxicologie) studies. In deze studies
deden geen ernstige ongewenste voorvallen zich voor. Bijkomend zijn, door de
jaren heen, duizenden individuen veilig gevaccineerd met andere recombinant
hiv-1 envelop eiwit vaccins in voorgaande klinische studies. Tot slot is MPLA
een frequent gebruikt adjuvans voor vaccinatie van personen, in studie verband
en als onderdeel van geregistreerde vaccins. Dit maakt dat we het vaccinatie
gerelateerde risico laag inschatten. De belasting en risico*s gerelateerd aan
de studieprocedures hebben betrekking op de venapuncties, lymfklier aspiraties
en leukafereses op verschillende momenten tijdens de studie. De verscheidene
procedures worden beschouwd als minimaal invasief en laag risico. Er is geen
sprake van groepsgebondenheid of voordeel voor de proefpersonen.
Publiek
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105 AZ
NL
Wetenschappelijk
Meibergdreef 9
Amsterdam 1105 AZ
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Mannen en vrouwen, tussen de leeftijd van 18 en 50 jaar op de dag van
screening.
2. Bereid om aan de studie eisen te voldoen en beschikbaar voor de geplande
studie follow-up.
3. Bereid en in staat tot het geven van schriftelijke toestemming.
4. Bereid tot het ondergaan van hiv-tests, risico reductie counseling en het
ontvangen van hiv-test resultaten, alsmede de mogelijkheid van
vaccin-geïnduceerde seropositiviteit (VISP).
5. Alle individuen die seksueel actief zijn en waarbij de seksuele contacten
kunnen lijden tot zwangerschap, dienen een effectieve anticonceptie methode te
gebruiken tot vier maanden na de laatste toediening van het studie vaccin.
6. Alle vrouwelijke deelnemers dienen bereid te zijn tot het ondergaan van
urine zwangerschapstesten.
7. Bereid om af te zien van bloed-, eicel- of spermadonatie vanaf het moment
van eerste vaccinatie, tot tenminste drie maanden na het einde van deelname aan
de studie.
8. Geregistreerd bij een huisartspraktijk.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Bevestigde hiv-1 of hiv-2 infectie
2. Anamnestisch risico op blootstelling aan hiv of andere soa's voorafgaand aan
screening.
3. Indien vrouw, zwanger of van plan om zwanger te worden gedurende de studie
en tot vier maanden nadien; of lacterend.
4. Elke klinisch relevante medische aandoening welke naar mening van de
onderzoeker de vrijwilliger ongeschikt maakt voor deelname aan de studie
(waaronder onderliggende hematologische aandoeningen, bepaalde infectieziekten,
hyposplenie, auto-immuun ziekten, stollingsziekten, insulten,
immuundeficiëntie; gastro-intestinale, hepatische en cardiopulmonale
aandoeningen). Dit betreft tevens een maligniteit in de vijf jaar voorafgaande
aan screening of actueel. (NB: Een maligniteit in de voorgeschiedenis welke
volledig is geëxciteerd en genezen verklaard is geen reden voor exclusie).
5. Ontvangst van een vaccin tot 60 dagen voorafgaande aan vaccinatie met het
studie vaccin.
6. Ontvangst van bloedproducten in de vier maanden voorafgaande aan screening.
7. Deelname aan een andere klinische studie met een geneesmiddel, ofwel
actueel, in de afgelopen 3 maanden of gepland. Gelijktijdige deelname aan een
observationele studie waar geen geneesmiddelen of invasieve handelingen aan te
pas komen, is geen reden voor exclusie.
8. Eerdere ontvangst van een experimenteel hiv-vaccin of hiv-antistof
(product). (NB: eerdere ontvangst van een placebo in een hiv-vaccin studie is
geen reden voor exclusie, mits dit goed gedocumenteerd is).
9. Overgevoeligheid voor bestanddelen van het studie vaccin ofwel ernstige of
multipele geneesmiddel allergieën.
10. Positieve ANA screen en/of anti-dsDNA bepaling; of klinisch significante
immunoglobuline (IgA, IgG, IgM) waarden.
11. Gebruik van medicatie op voorschrift of over-the-counter, welke, naar
mening van de onderzoeker, kan interfereren met de studie of potentieel
schadelijk kan zijn voor de vrijwilliger. Gebruik van corticosteroïden,
immunosuppressiva, chemotherapeutica, tuberculostatica or andere klinisch
relevante geneesmiddelen in de zes maanden voorafgaande aan screening.
Uitzonderingen van toepassing.
12. Niet in staat tot het spreken en lezen van de Nederlandse ofwel Engelse
taal, op een dusdanig niveau dat begrip van de studie, studieprocedures en
toestemming gewaarborgd is.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-003769-32-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03961438 |
| CCMO | NL69161.000.19 |