Een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek voor het aantonen van de werkzaamheid en veiligheid van A4250 bij kinderen met progressieve familiaire intrahepatische cholestase type 1 en 2 (PEDFIC 1)

PFIC is een zeldzame, autosomale recessieve cholestatische leverziekte die naar
schatting tussen de 1 op de 50.000 tot 100.000 kinderen treft die over de hele
wereld worden geboren. PFIC vertegenwoordigt 10% tot 15% van de oorzaken van
cholestase bij kinderen en 10% tot 15% van de indicaties voor
levertransplantatie bij kinderen. Alle typen PFIC komen over de hele wereld
voor en beide geslachten lijken in dezelfde mate te worden getroffen.
De vaak voorkomende onderliggende pathogenese van PFIC bestaat uit verstoring
van de galvorming en het galtransport door de lever heen [Jacquemin 2000]. De
classificatie van PFIC heeft zich in de loop der jaren ontwikkeld. De vaakst
gebruikte subclassificaties zijn PFIC type 1, 2 en 3, die gebaseerd zijn op het
geassocieerde gen dat getroffen is en die hieronder in meer detail worden
beschreven.
* PFIC, type 1: ook wel *de ziekte van Byler* of *eiwitdeficiëntie van
familiaire intrahepatische cholestase-1 (FIC1)* genoemd. Het FIC1-eiwit is
gelegen in de canaliculaire membraan van hepatocyten en bevordert de
verplaatsing van aminofosfolipiden van de buitenste naar de binnenste laag van
de plasmamembraan van de hepatocyt. Het ATP8B1-gen codeert voor het
FIC1-eiwit. Biallelische pathologische varianten in het ATP8B1-gen zijn
geassocieerd met FIC1-disfunctie en worden klinisch geclassificeerd als PFIC
type 1.
* PFIC, type 2: ook wel *het syndroom van Byler* of *deficiëntie van de
galzoutexportpomp (BSEP)* genoemd. BSEP is een transporteiwit dat tot
expressie wordt gebracht in de canaliculaire membraan van hepatocyten, en is de
belangrijkste exporteur van galzuren. Het ABCB11-gen codeert voor het
BSEP-eiwit. Biallelische pathologische variaties in het ABCB11-gen zijn
geassocieerd met BSEP-disfunctie en worden klinisch geclassificeerd als PFIC
type 2.
* PFIC, type 3: wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het
multigeneesmiddelresistentie-eiwit-3 (MDR3) als gevolg van mutaties in het
ABCB4-gen. MDR3 is een fosfolipidetranslocase dat essentieel is voor
fosfolipideafscheiding.
Ernstige pruritus komt vaak voor bij kinderen bij wie PFIC is vastgesteld.
Jeuk (en het erop volgende krabben) is een aanmerkelijke morbiditeit voor deze
patiënten en hun familie [Suchy 2007]. Er wordt een ernstigere mate van
pruritus ondervonden in vergelijking met patiënten met andere vormen van
leverziekte en met andere pruritische aandoeningen zoals atopische dermatitis
[Murray 2011]. Bij patiënten met PFIC wordt op grond van een leverbiopsie
canaliculaire cholestase en, later, het optreden van portale fibrose
aangetoond. Serumbiochemie wijst op cholestase met hyperbilirubinemie,
verhoogde alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (ASAT).
De concentraties van galzuren in serum zijn zeer hoog, terwijl de
gamma-glutamyl-transferase-activiteit (met als uitzondering MDR3-varianten) en
het cholesterolgehalte in serum normaal zijn [Hori 2010]. Symptomen van
portale hypertensie en leverfalen zullen zich tijdens het verloop van de ziekte
ontwikkelen [Davit-Spraul 2009; Alissa 2008]. De symptomen ontwikkelen zich
vroeg; de mediane leeftijd bij het beginnen van de symptomen bedraagt 2
maanden, en 78% van de patiënten met PFIC presenteert zich met geelzucht
[Pawlikowska 2010]. De levensbedreigende en uitputtende aard van PFIC wordt
weerspiegeld door het feit dat de overleving bij de patiënten die niet hun
toevlucht nemen tot een operatie 50% bedraagt op de leeftijd van 10 jaar, en
bijna nul is op de leeftijd van 20 jaar. Ongeveer de helft van de patiënten
met PFIC ondergaat een levertransplantatie [Davit-Spraul 2009], en
behandelingsresistente pruritus is de voornaamste indicatie voor de
chirurgische procedure partiële externe biliaire diversie, vooral bij patiënten
met PFIC type 1 en 2.
PFIC is levensbedreigend en uitputtend. Momenteel is de behandeling voor PFIC
palliatief en is er geen goedgekeurde farmaceutische behandeling voor gebruik
bij PFIC. De therapeutische keuzen zijn beperkt tot niet-specifieke
behandeling van de tekenen en symptomen van de ziekte, zoals
voedingsondersteuning, preventie van vitaminedeficiënties en behandeling van
extrahepatische kenmerken. Opties voor medische behandeling zijn onder meer
het off label gebruik van ursodesoxycholzuur, rifampine, antihistaminica en
naltrexon. Een minderheid van de patiënten reageert niet noemenswaardig en
kortstondig op deze interventies. Biliaire diversie wordt gebruikt om via
onderbreking van de enterohepatische circulatie de hoeveelheid systemische
galzuren te verminderen en zo transplantatie te vermijden. Levertransplantatie
wordt meestal alleen als optie beschouwd wanneer bij de patiënt medische
behandeling en/of biliaire diversie is mislukt, en wanneer hij/zij leverfalen
of aanhoudende ongecontroleerde pruritus heeft.

Het aantonen van de werkzaamheid van herhaalde dagelijkse doses van 40 µg/
kg/dag en 120 µg/kg/dag A4250 bij kinderen met progressieve familiaire
intrahepatische cholestase (PFIC) type 1 en 2, zoals bepaald aan de hand van
het volgende:
* Gedeelte van de patiënten dat na 24 weken behandeling een verlaging van ten
minste 70% in serumgalzuur (s-BA) concentraties van baseline tot het einde van
de behandeling ondervindt of een niveau *70 µmol/l bereikt, in vergelijking met
placebo
* Het gedeelte positieve pruritusbeoordelingen op patiëntniveau gedurende de 24
weken durende behandelperiode

Het onderzoek omvat een 35 tot 56 dagen durende screeningsperiode, gevolgd door
een 24 weken durende behandelingsperiode en een 4 weken durende
follow-upperiode. Na voltooiing van de screeningsperiode zullen geschikte
patiënten (20 per behandelingsgroep) op dag 0 (bezoek 3) 1:1:1 worden
gerandomiseerd voor het krijgen van 40 µg/kg/dag of 120 µg/kg/dag A4250, of een
bijpassende placebo. Patiënten die de behandelperiode en bezoek 9 (dag 168) van
dit onderzoek voltooien, zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan een 72
weken durend open label uitbreidingsonderzoek (A4250 008), waarin alle
patiënten actieve behandeling zullen krijgen. Een patiënt die zich voortijdig
terugtrekt vanwege niet verbeterde / onaanvaardbare symptomen en ten minste 12
weken van de behandelperiode en het einde van de behandeling [End of Treatment
(EOT)] heeft doorlopen, wordt ook de mogelijkheid geboden om te starten in
onderzoek A4250-008.

Er zullen tijdens het onderzoek tot 10 kliniek bezoeken plaatsvinden en er is
één gepland telefonisch contact.

Er zijn drie behandelgroepen waar de proefpersoon aan toegewezen kan worden in een 1:1:1 kans: > Groep A: A4250 met een dosis van 40 microgram(mcg) per kilogram (kg) lichaamsgewicht > Groep B: A4250 met een dosis van 120 mcg per kg lichaamsgewicht > Groep C: Vergelijkbare placebo capsules

A4250 is geëvalueerd in drie door Albireo gesponsorde klinische onderzoeken:
een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij gezonde vrijwilligers, een
ADME-onderzoek met enkelvoudige dosis en een fase 2-onderzoek bij kinderen met
cholestatische pruritus. Bovendien is bij patiënten met PBC een door de
onderzoeker gesponsord onderzoek uitgevoerd.
In totaal 98 proefpersonen/patiënten werden blootgesteld aan A4250. Gezonde
proefpersonen werden blootgesteld aan maximaal 10 mg als enkelvoudige dosis en
maximaal 3 mg dagelijks als onderdeel van een evaluatie van meervoudige doses.
Kinderen met cholestatische leverziekte werden behandeld met maximaal 0,2
mg/kg/dag (200 µg/kg/dag) gedurende 4 weken. In totaal zijn er 2 SAE's gemeld;
beide werden door de arts geacht geen verband te houden met het
onderzoeksgeneesmiddel.
Patiënten met cholestatische leverziekten lijden aan een overmaat aan galzuren
in de lever, resulterend in weefselbeschadiging. Een vaak gebruikte behandeling
bij deze patiënten bestaat uit operatieve galdiversie, waardoor ongeveer 50%
tot 100% van de enterohepatische circulatie van galzuren wordt onderbroken.
Remming van IBAT met A4250, waarmee de enterohepatische circulatie van galzuren
wordt onderbroken, is daarom een potentieel medisch alternatief voor chirurgie
dat voor deze patiënten nuttig zou kunnen zijn als het effectief en veilig
blijkt te zijn. Gegevens van de fase 2 studie laten de werkzaamheid van A4250
in het verlagen van s-BA concentraties en pruritus in zulke patiënten zien.
Op basis van het werkingsmechanisme van een IBAT-remmer kan dunne ontlasting of
diarree worden verwacht. In het pediatrische fase 2-onderzoek met 4 weken
dagelijkse behandeling had echter slechts 1 patiënt na een enkelvoudige dosis
lichte kortstondige diarree die niet terugkwam bij meervoudige toediening.