Een fase 1-2, open label, dosisbepalende, proof-of-concept, first-in-human onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van CX-2009 te evalueren in volwassenen met metastaserende of lokaal gevorderde inoperabele solide tumoren

Personen die aan de volgende criteria voldoen tijdens de Screening zijn
geschikt om deel te nemen aan het onderzoek: 1. Histologisch bevestigde
diagnose van een actieve metastaserende of lokaal geavanceerde inoperabele
solide tumor die niet reageert op de standaard behandeling of waar geen
behandeling voor beschikbaar is, in de volgende indicaties (met richtlijn voor
standaard behandeling):

Voor deel A2, B, C1, C2, D1 en D2 moet een gearchiveerd monster van
tumorweefsel worden ingeleverd bij het centrale laboratorium voor evaluatie van
CD166-expressie en om bevestigde hoge CD166-expressie via IHC aan te tonen. Het
afnemen van een biopt om geschiktheid te bepalen is niet toegestaan.

Indicaties die in aanmerking komen, per deel van het onderzoek:

•**** Deel A: BC, CRPC, NSCLC (inclusief subtypen van adenocarcinoom en
plaveiselcelcarcinoom), epitheliaal ovariumcarcinoom, EC, HNSCC en
cholangiocellulair carcinoom;

•**** Deel A2: BC, NSCLC (inclusief subtypen van adenocarcinoom en
plaveiselcelcarcinoom), epitheliaal ovariumcarcinoom, EC en HNSCC;

•**** Deel B, C2 en D2: TNBC, hormoonreceptor (HR; d.w.z. oestrogeen en/of
progesteron)-positief/HER2-negatief BC, NSCLC (inclusief subtypen van
adenocarcinoom en plaveiselcelcarcinoom), epitheliaal ovariumcarcinoom en
HNSCC; en

•**** Deel A mTPI-2 cohort, C1 en D1: BC, NSCLC (inclusief subtypen van
adenocarcinoom en plaveiselcelcarcinoom) en HNSCC;

Criterium specifiek voor deel B, C en D:

•**** Proefpersonen moeten eerder zijn behandeld voor gemetastaseerde of
gevorderde niet-reseceerbare ziekte zoals hieronder beschreven, maar niet meer
dan 3 (<=3) eerdere lijnen in totaal;

Standaard eerdere behandeling, per tumortype:

BC (deel A, A2, C1 en D1):

•**** Patiënten met HER2-positief BC moeten progressie hebben gehad op
HER2-gerichte therapie (trastuzumab, pertuzumab en/of T-DM1);

• Oestrogeenreceptorpositieve patiënten moeten anti-hormoontherapie hebben
gevolgd, een CDK4/6-remmer of een mTOR-remmer en progressie hebben gehad; en

• TNBC-patiënten moeten ten minste 2 eerdere therapielijnen hebben gevolgd;

TNBC (deel B, C2 en D2):

•**** Moeten ten minste 2 eerdere therapielijnen hebben gevolgd; en

•**** Proefpersonen met mutaties in het BReast CAncer-gen (BRCA-gen) moeten
refractair zijn of anderszins niet in aanmerking komen voor remmers van
poly[adenosinedifosfaatribose]polymerase (bijv. olaparib), indien goedgekeurd
en beschikbaar;

HR-positief/HER2-negatief BC (deel B, C2 en D2):

•**** Moeten anti-hormoontherapie, doelgerichte therapie (CDK4/6- of
mTOR-remmer)
of chemotherapie hebben gevolgd en daarop progressie hebben gehad;

•**** Endocrien refractaire proefpersonen moeten ten minste 3 eerdere
hormoontherapieën hebben gevolgd en progressie hebben gehad;

•****Post- of premenopauzale proefpersonen die ablatie van de eierstokken of
onderdrukking van de eierstokfunctie hebben ondergaan moeten progressie hebben
gehad op een aromataseremmer in combinatie met een CDK4/6-remmer of fulvestrant
in combinatie met een CDK4/6-remmer; en

• Proefpersonen die progressie hebben gehad binnen 12 maanden of tijdens een
niet-steroïdale aromataseremmer, moeten progressie hebben gehad op een
mTOR-remmer en op een combinatie van exemestaan met everolimus (mTOR);

CRPC (deel A):

• Hebben ten minste 1 eerdere therapie gevolgd (bijv. abirateron * prednison of
docetaxel * prednison, of enzalutamide);

NSCLC, inclusief subtypen van adenocarcinoom en plaveiselcelcarcinoom (alle
delen):
•****Moeten ten minste 1 platinabevattend regime hebben gevolgd plus een
therapie tegen PD-1 of PD-L1; en er moet een immuuncheckpointremmer zijn
toegediend indien goedgekeurd en beschikbaar voor de indicatie van de
proefpersoon in hun land;

• Proefpersonen met genomische afwijkingen waarvoor door de FDA goedgekeurde
doelgerichte therapie beschikbaar is (bijv. niet-resistente epidermale
groeifactorreceptor [EGFR]-mutaties, EGFR T790M-mutatie, anaplastisch lymfoom
kinase (ALK)-herschikking, ROS-herschikking, BRAF V600E-mutatie), moeten
eerdere behandeling hebben gevolgd met een door de FDA goedgekeurde
doelgerichte therapie. Proefpersonen zonder behandelbare mutaties of
herschikkingen moeten, indien sprake is van progressie op alle beschikbare
therapieën (inclusief combinaties op basis van platina), een antistof tegen
PD-1/PD-L1 en docetaxel met ramucirumab toegediend hebben gekregen; en

•**** Proefpersonen met mutaties of ALK-herschikkingen waarvan bekend is dat ze
het EGFR tyrosinekinase (TK) activeren
moeten een tyrosinekinaseremmer (TKI) hebben gekregen;

Epitheliaal ovariumcarcinoom (deel A, A2, B, C2, D2):
•*****Proefpersonen met een niet-BRCA-mutatie (kiembaan of somatisch) of
proefpersonen met een onbekende status voor wat betreft BRCA-mutaties moeten
platinaresistent zijn of platinarefractair ovariumcarcinoom hebben voor het
expansiecohort;
• Proefpersonen met platinaresistente ziekte moeten progressie hebben gehad op
chemotherapie plus bevacizumab; en

• Proefpersonen met BRCA-mutaties moeten refractair zijn of anderszins niet in
aanmerking komen voor remmers van poly[adenosinedifosfaatribose]polymerase
(bijv. olaparib of rucaparib), indien goedgekeurd en beschikbaar;

EC (deel A, A2):
• Moeten ten minste 1 platinabevattend regime hebben gevolgd voor
extra-uteriene of gevorderde ziekte; en

HNSCC (alle delen):
•****Moeten een platinabevattend regime hebben gevolgd en een anti-PD-1 indien
goedgekeurd en beschikbaar voor de indicatie van de proefpersonen in hun land;
en

• Moeten progressie hebben ondervonden op een taxaan, cetuximab of
methotrexaat;
Cholangiocellulair carcinoom (deel A):
• Moeten ten minste 1 eerdere therapielijn met gemcitabine hebben gevolgd die
niet is aangeslagen.

Aanvullende vereisten voor deel D1 en D2:

Moeten gedocumenteerd bewijs hebben van PD-L1-positieve tumorstatus.

2. Gaat akkoord met het geven van tumor weefsel; gearchiveerd, nieuw, of
recent afgenomen en bevestigd beschikbaar vóór de start met het van
onderzoeksmiddel, voor functioneren van correlatief weefsel en cellulaire
onderzoeken van een tumor locatie die niet eerder bestraald is; • Voor Deel A2
moeten proefpersonen toestemming geven voor tumorbiopsie 3 tot 5 dagen na de
eerste dosis CX-2009; en • Voor de dosisexpansie (Deel B), op zijn minst 7
personen (van de 14) van ieder tumor type moeten toestemming hebben gegeven om
een bij baseline en tijdens de behandeling een biopsie en bloedmonsters te
laten afnemen indien de tumor toegankelijk is en een biopt veilig wordt geacht
door de behandelend arts. • Voor deel C2, minimaal 9 (van de 14) personen per
tumortype dienen toestemming te geven om een tumorbiopt te verzamelen tijdens
baseline en tijdens de behandeling en perifere bloedmonsters, indien de tumor
toegankelijk is en een biopt veilig geacht wordt door de behandelend arts; 3.
De ziekte dient evalueerbaar of meetbaar te zijn voor deelname aan het
onderdeel dosisescalatie (Deel A) en de ziekte dient meetbaar te zijn voor
deelnamen aan Deel A2 en het onderdeel dosisexpantie met cohorten (Deel B); 4.
Proefpersonen die behandeld zijn voor hersenmetastases mogen meedoen als de
hersenmetastases stabiel zijn bevonden en het proefpersoon geen bestraling of
steroiden nodig heeft. Actieve screening voor hersenmetastases (bijv. CT of MRI
vna de hersenen) is niet nodig; 5. Deze persoon is minstens 18 jaar oud; 6.
Deze persoon heeft een Eastern Cooperative Oncology Group performance status
van 0 of 1; 7. Deze persoon heeft een te verwachten levensverwachting van
minstens 3 maanden; 8. De laboratoriumwaarden die tijdens de screening worden
gemeten dienen aan de volgende criteria te voldoen: • Waarbij het absolute
aantal neutrofielen >=100 x 10^3/µL (En waarbij geen b

Personen die aan een van de volgende criteria tijdens de screening voldoen
komen niet in aanmerking voor toelating: 1. Deze persoon heeft een mate van
neuropathie > Graad 1; 2. Deze persoon heeft actieve of chronische
corneaproblemen, inclusief maar niet gelimiteerd tot het volgende: Sjogren*s
syndroom, Fuchs corneale dystropie (waarvoor behandeling nodig is), heeft in
het verleden een hoornvliestransplantatie ondergaan, actieve herpes keratitis,
alsmede actieve oculaire aandoeningen die doorgaande behandeling/toezicht nodig
hebben, zoals natte leeftijdsgebonden maculaire degeneratie die intravitreale
injecties nodig heeft, actieve diabetische retinopathie met een maculair
oedeem, de aanwezigheid van een pupiloedeem, en verlies van zicht in één oog;
3. Deze persoon heeft een gelijktijdige ziekte die wordt gecategoriseerd als
*serieus*, inclusief maar niet gelimiteerd tot het volgende: • Deze persoon
heeft een klinisch relevante actieve infectie, inclusief bekende actieve
hepatitis B of C infectie, humaan immunodeficientie virus infectie, of
cytomegalovirus infectie, of een andere bekende gelijktijdige infectieuze
ziekte die IV antibiotica nodig heeft binnen de eerste twee weken dat deze
persoon deelneemt aan het onderzoek; • Deze persoon heeft eerder geleden aan of
lijdt op het moment aan een auto-immuunziekte. Hieronder vallen onder andere:
inflammatoire darmziekte, reumatoïde artritis, auto-immune thyroiditis dat geen
sequel is of eerdere immuun-checkpoint therapie, auto-immune hepatitis,
systemische sclerose, systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis,
auto-immune neuropathieën, of type 1 insulineafhankelijke diabetes mellitus; •
Deze persoon heeft een significante hartziekte geleden zoals een recent
myocardinfarct (<=6 maanden vóór dag 1), een onstabiele angina pectoris,
ongecontroleerde congestieve hartfalen (met een classificatie van de New York
Heart Association > klasse II), ongecontroleerde hypertensie (met een
classificatie van de NCI CTCAE v4.03 Graad 3 of hoger), een ongecontroleerde
cardiale ritmestoornis, ernstige aortale stenose, of cardiale toxiciteit met
een classificatie van >= graad 3 volgend op eerdere chemotherapie; • Deze
persoon heeft een geschiedenis van multiple sclerose of lijdt aan een andere
demyelinerende ziekte, het Eaton-Lambert syndroom (para-neoplastisch syndroom),
deze persoon heeft een bloedverliezende of ischemische beroerte geleden in de
afgelopen 6 maanden, of lijdt aan alcoholische leverziekte; • Deze persoon
heeft niet-helende wond(en) of zwe(e)r(en). Dit geldt niet als deze persoon
zwerende laesies heeft die zijn veroorzaakt door het onderliggende neoplasme. •
Deze persoon lijdt aan een psychiatrische ziekte of bevindt zich in een sociale
situatie die de inschikkelijkheid met de onderzoeksvereisten kunnen
bemoeilijken; of • Deze persoon heeft een interstitiële longziekte, ongeacht de
oorzaak. 4. Deze persoon heeft geavanceerde of metastaserende stadium IV NSCLC
met epidermgroeifactor receptor of anaplastische lymfoomkinase veranderingen in
het genoom tenzij zij zijn gevorderd onder behandeling met gepaste gerichte
therapie, inclusief osimertinib voor NSCLC met T790M mutatie. 5. Deze persoon
heeft een andere anti-kanker behandeling zoals chemotherapie, immunotherapie,
biochemotherapie, een onderzoekende therapie of een hoge dosis steroïden
ontvangen binnen 30 dagen vóór het krijgen van een dosis van de
onderzoeksmedicatie. Het ontvangen van een lage dosis steroïden, een dosis van
luteïniserend hormoon-vrijgevend hormoon, of een dosis van aromatase remmers
(bijv. anastrozole), indien deze doses stabiel zijn voor >= 30 dagen, zijn
toegestaan indien deze persoon lijdt aan CRPC; 6. Deze persoon heeft in het
verleden ernstige allergische or anafylactische reacties ontwikkeld bij een
eerdere therapie met monoclonale antilichamen; 7. Deze persoon heeft een
eerdere behandeling ontvangen met maytansinoïde-houdende medicijn-conjugaten
(bijv. Kadevla [T-DM1]); 8. Deze persoon heeft een afwezigheid van
thiol-S-purine methyltransferase activiteit welke reeds eerder is
gedocumenteerd; 9. Deze persoon heeft geleden aan een onopgeloste acute
toxiciteit welke is geclassificeerd als Graad >1 (of baseline, als deze hoger
is) volgens de NCI CTCAE v4.03, door toedoen van een eerdere anti-kanker
therapie. Indien dit Alopecia of een andere niet-acute toxiciteit is, is dit
aanvaardbaar. 10. Deze persoon heeft een geschiedenis van maligne die binnen de
afgelopen 2 jaar actief was, met uitzondering van gelokaliseerde kankers die
niet gerelateerd zijn aan de huidige kanker die behandeld wordt of kankers die
genezen zijn verklaard en die, naar mening van de onderzoeker, een laag risico
op terugkeren hebben. Hieronder vallen ook basale of plaveiselcel huidkanker,
oppervlakkige blaaskanker of carcinoom op de locatie van de prostaat,
baarmoederhals of borst; 11. Deze persoon krijgt op het moment behandeling met
warfarine voor anticoagulatie; 12. Deze persoon heeft binnen 3 maanden voor het
toedienen van het onderzoeksmiddel een grote chirurgische ingreep ondergaan
(welke algehele anesthesie nodig had). Personen die een grote chirurgische
ingreep hebben ondergaan in deze tijdsperiode mogen enkel deelnemen na consult
met de Medisch monitor. 13. Proefpersonen die een levend vaccin hebben gekregen
binnen 28 dagen voorafgaand aan de voorziene eerste dosis CX-2009 (bijvoorbeeld
een vaccin tegen: mazelen, bof, rodehond, waterpokken/zoster, gele koorts,
rabiës, Bacillus Calmette-Guérin, tyfus enzovoorts); 14. Deze persoon neemt
deel aan een klinisch onderzoek welke nog gaande is en welke een behandeling
met medicatie, straling or chirurgie omvat; of 15. Deze persoon is een vrouw
die zwanger is of borstvoeding geeft; of 16. Deze persoon weegt >20% onder het
ideale lichaamsgewicht, bevestigd door de formule in Appendix F van het
protocol. Substudie: 1. Tekenen of symptomen van infectie 2 weken vóór
89Zr-CX-2009 toediening Uitzonderingen vereisen goedkeuring van de Sponsor 2.
Niet in staat om te voldoen aan aanvullende vereisten van het substudie
protocol. 17. Myocarditis in de voorgeschiedenis, ongeacht de oorzaak;

18. Intolerantie voor eerdere immuuncheckpointremmer in de voorgeschiedenis,
gedefinieerd als noodzakelijke stopzetting van de behandeling vanwege een
immuungerelateerde bijwerking;

19. Syndroom of medische aandoening in de voorgeschiedenis die behandeling met
systemische steroïden (equivalenten van >=10 mg prednison per dag) of
immunosuppressieve medicatie noodzakelijk maakt. Maar proefpersonen die korte
kuren met steroïden nodig hebben (bijv. als profylaxe voor IV-contrastmiddel
voor behandeling van een allergische reactie) kunnen in aanmerking komen met de
goedkeuring van de sponsor. Topische en inhalatiesteroïden zijn toegestaan;

20. Allogene transplantatie van weefsel/solide organen, stamceltransplantatie
of beenmergtransplantatie in de voorgeschiedenis.

Substudie: 1. Tekenen of symptomen van infectie 2 weken vóór 89Zr-CX-2009
toediening Uitzonderingen vereisen goedkeuring van de Sponsor 2. Niet in staat
om te voldoen aan aanvullende vereisten van het substudie protocol.