Een open-label onderzoek ter evaluatie van de effectiviteit en veiligheid van AG-348 bij volwassen proefpersonen met pyruvaatkinasedeficiëntie (PKD) die regelmatig een transfusie ondergaan

1. Heeft een ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming verstrekt
voorafgaand aan de uitvoering van de onderzoeksprocedures, inclusief de
screeningsprocedures.
2. Is 18 jaar of ouder.
3. Beschikt over een door een klinisch laboratorium gedocumenteerde bevestiging
van PK-deficiëntie, gedefinieerd als gedocumenteerde aanwezigheid van ten
minste 2 mutante allelen in het PKLR-gen, waarvan ten minste 1 een missense
mutatie is, zoals bepaald door middel van de genotypering die wordt uitgevoerd
door het centrale laboratorium voor genotypering dat aan dit onderzoek is
verbonden.
4. Heeft een voorgeschiedenis van minimaal 6 transfusie-episodes in de 52 weken
die voorafgaan aan de datum van de geïnformeerde toestemming, zoals
gedocumenteerd in de transfusiegeschiedenis van de proefpersoon, wat
overeenkomt met de typische transfusielast van de proefpersoon.
5. Beschikt over een volledig dossier van zijn/haar transfusiegeschiedenis,
gedefinieerd als beschikken over het volgende voor de 52 weken die voorafgaan
aan de datum van de geïnformeerde toestemming: (1) alle transfusiedata, (2) het
aantal getransfuseerde bloedeenheden voor alle transfusies, en (3)
Hb-concentraties binnen 1 week voorafgaand aan de transfusie voor ten minste
80% van de transfusies.
6. Heeft gedurende ten minste 21 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel dagelijks ten minste 0,8 mg orale foliumzuur gekregen,
wat gedurende de onderzoeksdeelname op dagelijkse basis moet worden voortgezet.
7. Heeft een adequate orgaanfunctie, zoals gedefinieerd door:
a. Aspartaataminotransferase (AST) in serum <=2,5 × de bovengrens van de
normaalwaarde (ULN) (tenzij de verhoogde AST-waarde volgens de arts-onderzoeker
veroorzaakt wordt door hemolyse en/of ijzerdepositie in de lever) en
alanine-aminotransferase (ALT) in serum <=2,5 × ULN (tenzij de verhoogde
ALT-waarde volgens de arts-onderzoeker veroorzaakt wordt door ijzerdepositie in
de lever).
b. Normale of verhoogde waarden serumbilirubine. Bij proefpersonen met
serumbilirubine >ULN mag de verhoging geen verband houden met
choledocholithiasis, cholecystitis, galwegobstructie of hepatocellulaire
ziekte. Een verhoogde waarde serumbilirubine die toe te schrijven is aan
hemolyse met of zonder het syndroom van Gilbert is geen exclusiecriterium.
c. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >=60 ml/min/1,73 m2, gemeten
GFR >=60 ml/min, of berekende creatinineklaring (CrCL; Cockcroft-Gault) >=60
ml/min.
d. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1,0 × 109/l.
e. Aantal bloedplaatjes >=100 × 109/l, in de afwezigheid van een milt, of aantal
bloedplaatjes >=50 × 109/l, in de aanwezigheid van een milt en in de afwezigheid
van een andere oorzaak van trombocytopenie.
f. Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en internationale
genormaliseerde ratio (INR) <=1,25 × ULN, tenzij de proefpersoon therapeutische
anticoagulatie krijgt.
8. Voor vruchtbare vrouwen geldt: heeft een negatieve zwangerschapstest in
serum tijdens de screeningsperiode. Vruchtbare vrouwen worden gedefinieerd als
seksueel volwassen vrouwen die geen hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of
tubaocclusie hebben ondergaan; of die niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal
zijn (postmenopauzaal = in de voorgaande periode van ten minste 12 maanden
voorafgaand aan de ondertekening van het toestemmingsformulier helemaal geen
menstruatie hebben gehad en tijdens de screeningsperiode een verhoogde waarde
van follikelstimulerend hormoon hebben wat kenmerkend is voor de menopauze).
9. Voor vruchtbare vrouwen en voor mannen met vruchtbare vrouwelijke partners
geldt: past onthouding toe als onderdeel van zijn/haar gebruikelijke leefstijl
of stemt in met het gebruik van 2 vormen van anticonceptie, waarvan 1 moet
worden beschouwd als uiterst effectief, vanaf het moment waarop hij/zij het
toestemmingsformulier ondertekent, gedurende het onderzoek, en gedurende 28
dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voor vrouwen en
gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel voor
mannen. Een uiterst effectieve vorm van anticonceptie wordt gedefinieerd als
gecombineerde (met oestrogeen en progestageen) hormonale anticonceptie (oraal,
intravaginaal of transdermaal) die gericht is op remming van de ovulatie;
hormonale anticonceptie met alleen progestine (oraal, injecteerbaar of
implanteerbaar) die gericht is op remming van de ovulatie; spiraaltje;
spiraaltje met hormoonafgifte; bilaterale occlusie van de eileiders; of een
partner die een vasectomie heeft ondergaan. De tweede vorm van anticonceptie
mag bestaan uit een aanvaardbare barrièremethode, waaronder een mannen- of
vrouwencondoom met of zonder zaaddodend middel, en een cervixkapje, pessarium
of spons met zaaddodend middel. Vruchtbare vrouwen die hormonale anticonceptie
gebruiken als een uiterst effectieve vorm van anticonceptie moeten daarnaast
een aanvaardbare barrièremethode gebruiken zolang zij aan het onderzoek
deelnemen en tot ten minste 28 dagen na hun laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
10. Is bereid om gedurende het gehele onderzoek medewerking te verlenen aan
alle onderzoeksprocedures, met name wat betreft de individuele TT (berekend op
basis van 52 weken van transfusiegeschiedenis).

1. Is homozygoot voor de R479H-mutatie of heeft 2 niet-missense mutaties zonder
de aanwezigheid van een andere missense-mutatie in het PKLR-gen, zoals bepaald
door middel van de genotypering die wordt uitgevoerd door het centrale
laboratorium voor genotypering dat aan dit onderzoek is verbonden.
2. Heeft een significante medische aandoening die een onaanvaardbaar risico
vormt voor deelname aan het onderzoek en/of die de interpretatie van de
onderzoeksgegevens zou kunnen verstoren. Dergelijke significante medische
aandoeningen bestaan uit, maar zijn niet beperkt tot:
a. Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk
[BD] >150 mmHg of diastolische BD >90 mmHg) die refractair is voor medische
behandeling.
b. Voorgeschiedenis van recent (binnen 6 maanden vóór ondertekening van de
geïnformeerde toestemming) congestief hartfalen; myocardinfarct of instabiele
angina pectoris; hemorragische, embolische of trombotische beroerte;
diep-veneuze trombose; of pulmonale of arteriële embolie.
c. Hartritmestoornissen die door de arts-onderzoeker als klinisch significant
worden beschouwd.
d. Voor hartslag gecorrigeerd QT-interval volgens de methode van Fridericia
(QTcF) >450 msec met uitzondering van proefpersonen met een rechter- of
linkerbundeltakblok.
e. Klinisch symptomatische cholelithiasis of cholecystitis. Een eerdere
cholecystectomie geldt niet als uitsluiting. Proefpersonen met symptomatische
cholelithiasis of cholecystitis kunnen opnieuw worden gescreend zodra de
aandoening behandeld is en de klinische symptomen verdwenen zijn.
f. Voorgeschiedenis van geneesmiddel-geïnduceerde cholestatische hepatitis.
g. Ijzer-overload die ernstig genoeg is om te resulteren in een klinische
diagnose door de arts-onderzoeker van cardiale (bijv. klinisch significant
verminderde linkerventrikelejectiefractie), hepatische (bijv. fibrose, cirrose)
of pancreatische (bijv. diabetes) disfunctie.
h. Diagnose van een andere aangeboren of verworven bloedziekte of een ander
hemolytisch proces, met uitzondering van milde allo-immunisatie als gevolg van
transfusietherapie. Genetische bevindingen die naar verwachting op zich
onvoldoende zijn om het waargenomen klinische fenotype te verklaren, kunnen
worden toegestaan (bijv. heterozygote status voor bepaalde recessieve
RBC-stoornissen).
i. Positieve test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of antilichamen
(Ab) tegen het hepatitis C-virus (HCV) met tekenen van een actieve infectie met
het hepatitis B- of C-virus. Als de proefpersoon positief is voor HCVAb, wordt
een RT-PCR (reverse transcriptase-polymerase chain reaction) -test uitgevoerd.
Proefpersonen met hepatitis C kunnen opnieuw worden gescreend nadat zij een
geschikte behandeling voor hepatitis C hebben gehad.
j. Positieve test voor antilichamen (Ab) tegen humaan immunodeficiëntievirus-1
of -2.
k. Actieve infectie waarvoor het gebruik van parenterale antimicrobiële
middelen noodzakelijk is of met een ernst van graad 3 of meer (volgens de
CTCAE-criteria (Common Terminology Criteria for Adverse Events) van het NCI
(National Cancer Institute)) binnen 2 maanden vóór de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
l. Diabetes mellitus die naar het oordeel van de arts-onderzoeker slecht wordt
gecontroleerd of waarvoor >3 anti-diabetische middelen noodzakelijk zijn,
waaronder insuline (alle insulines worden als 1 middel beschouwd); het gebruik
van insuline geldt op zich niet als uitsluiting.
m. Voorgeschiedenis van een primaire maligniteit, met uitzondering van curatief
behandelde niet-melanome huidkanker; curatief behandeld cervix- of
borstcarcinoom in situ; of andere primaire tumor die in opzet curatief is
behandeld, zonder gekende aanwezige actieve ziekte, en zonder toegepaste
behandeling in de afgelopen 3 jaar.
n. Instabiele extramedullaire hematopoëse wat het risico van dreigende
neurologische schade met zich mee zou kunnen brengen.
o. Huidige aanwezigheid of recente geschiedenis van een psychiatrische
aandoening die naar het oordeel van de arts-onderzoeker of de medisch monitor
(of daarvoor aangewezen persoon) afbreuk zou kunnen doen aan het vermogen van
de proefpersoon om medewerking te verlenen aan de onderzoeksbezoeken en
-procedures.
3. Heeft een voorgeschiedenis van transfusies die gemiddeld vaker dan eenmaal
per 3 weken plaatsvonden tijdens de 52 weken vóór ondertekening van de
geïnformeerde toestemming.
4. Heeft een splenectomie gepland staan tijdens de
onderzoeksgeneesmiddelperiode of heeft een splenectomie ondergaan binnen 12
maanden vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
5. Doet op dit moment mee aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek en
wordt in dat kader continu behandeld met een onderzoeksgeneesmiddel, in de
handel verkrijgbaar product of placebo. Eerdere en vervolg-deelname aan het
PKD-NHS (Pyruvate Kinase Deficiency Natural History Study) -onderzoek
(NCT02053480) of PKD-register (Pyruvate Kinase Deficiency Registry) is
toegestaan, maar gelijktijdige deelname is niet toegestaan. Daarom wordt van
proefpersonen die aan dit onderhavige onderzoek meedoen verwacht dat zij hun
deelname aan het PKD-NHS-onderzoek of PKD-register tijdelijk opschorten.
6. Is blootgesteld aan een experimente(e)l(e) geneesmiddel, apparaat of
procedure binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
7. Heeft eerder een beenmerg- of stamceltransplantaat gekregen.
8. Is op dit moment zwanger of geeft op dit moment borstvoeding.
9. Heeft een voorgeschiedenis van een grote operatieve ingreep binnen 6 maanden
vóór ondertekening van de geïnformeerde toestemming. Opgemerkt dient te worden
dat procedures zoals laparoscopische galblaaschirurgie in deze context niet
beschouwd worden als grote ingrepen.
10. Krijgt op dit moment medicijnen die behoren tot krachtige inhibitors van
cytochroom P450 (CYP) 3A4, krachtige inductoren van CYP3A4, krachtige
inhibitors van P-glycoproteïne (P-gp), of digoxine (een P-gp-gevoelig
substraatgeneesmiddel) en waarvan het gebruik niet is stopgezet gedurende een
duur van ten minste 5 dagen of een tijdsperiode die overeenkomt met 5
halfwaardetijden (wat langer is) vóór de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.
11. Krijgt op dit moment bloedvormingstimulerende middelen (bijv.
erytropoëtines [EPO*s], granulocytkoloniestimulerende factoren, trombopoëtines)
die niet zijn stopgezet voor een duur van ten minste 28 dagen vóór de eerste
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Heeft een voorgeschiedenis van een allergie voor sulfonamiden indien
gekenmerkt door acute hemolytische anemie, geneesmiddel-geïnduceerde
leverschade, anafylaxie, uitslag van erythema multiforme of
Stevens-Johnson-syndroom, cholestatische hepatitis, of andere ernstige
klinische manifestaties.
13. Heeft een voorgeschiedenis van allergie voor AG-348 of de hulpstoffen ervan
(microkristallijne cellulose, croscarmellose natrium, natriumstearylfumaraat en
mannitol).
14. Krijgt op dit moment anabole steroïden, met inbegrip van
testosteronpreparaten, binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel.