Een fase 3-, multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van XmAb®5871 bij patiënten met IgG4-gerelateerde ziekte (INDIGO)

IgG4-RD is momenteel niet te genezen. Huidige behandelingen voor de symptomen
hebben bijwerkingen en/of kunnen leiden tot terugval wanneer de behandeling
wordt gestopt of afgebouwd.


XmAb5871 wordt ontwikkeld voor de behandeling van autoimmuun ziektes inclusief
IgG4-RD. Gezien de gevestigde rol van B cellen in de pathogenese van IgG4-RD
en de effecten van XmAb5871 op B-cell functioneren, biedt XmAb5871 misschien
een aantrekkelijke therapeutische optie voor deze conditie.

Doelstellingen: Primaire doelstelling:
* Evalueren van het effect van subcutane (s.c.) toediening van XmAb5871 om de
andere week op de tijd tot opflakkeren van IgG4 gerelateerde ziekte (IgG4 RD)
na een eerste kuur met corticosteroïdtherapie bij proefpersonen met actieve
IgG4 RD
Secundaire doelstellingen:
* Evalueren van het effect van s.c. toediening van XmAb5871 om de andere week
op het percentage proefpersonen bij wie van randomisatie tot onderzoeksdag 701
(week 101) geen opflakkering van IgG4 RD optreedt
* Evalueren van het effect van s.c. toediening van XmAb5871 om de andere week
op het type en de cumulatieve hoeveelheid rescuebehandeling voor IgG4 RD die
wordt toegediend van randomisatie tot onderzoeksdag 701 (week 101)
* Evalueren van het effect van s.c. toediening van XmAb5871 om de andere week
op het aantal en de frequentie van opflakkeringen van IgG4 RD van randomisatie
tot onderzoeksdag 701 (week 101)
* Evalueren van de verschillen tussen de behandelingsgroepen wat betreft
corticosteroïd-gerelateerde toxiciteit, gemeten aan de hand van de
toxiciteitsindex voor glucocorticoïden (GTI)
* Evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van s.c. toediening van
XmAb5871 om de andere week bij proefpersonen met actieve IgG4 RD
Verkennende doelstellingen:
* Evalueren van de ziekteactiviteit van IgG4 RD, gemeten aan de hand van de
IgG4 RD-responderindex (RI) bij baseline en in de loop van de tijd, en het
verband met de tijd tot opflakkering van IgG4 RD, de frequentie van
opflakkeringen van IgG4 RD en de cumulatieve hoeveelheid en het type
rescuebehandeling
* Evalueren van het effect van s.c. toediening van XmAb5871 om de andere week
op metingen van specifieke uitkomsten met betrekking tot de kwaliteit van leven
(quality of life, QoL) en gezondheidsuitkomsten
* Evalueren van de dalconcentraties XmAb5871 in serum en de immunogeniciteit
van s.c. toediening van XmAb5871 om de andere week bij proefpersonen met
actieve IgG4 RD
* Karakteriseren van de farmacodynamiek (PD) van s.c. toediening van XmAb5871
om de andere week bij proefpersonen met actieve IgG4 RD als volgt:
* Evalueren van het effect van XmAb5871 op veranderingen in het absolute aantal
B-cellen (absolute B-cell count, ABC) en de bezettingsgraad (receptor
occupancy, RO) van B cel-differentiatiecluster 19 (CD19)-receptor
* Evalueren van het effect van XmAb5871 op veranderingen in de
serumconcentratie IgG4
* Evalueren van het effect van XmAb5871 op veranderingen in de verhouding van
ribonucleïnezuur (RNA) coderend voor IgG4/IgG-B-celreceptor (BCR) in
circulerende B-cellen (er kunnen verkennende onderzoeken worden uitgevoerd op
dit monster om een beter beeld te krijgen van de repertoires aan B- en T-cellen
en allelen van het major histocompatibility complex; als dit gebeurt, kunnen
deze in een afzonderlijk rapport worden vermeld)
* Evalueren van het effect van XmAb5871 op de exocriene en endocriene functie
van de pancreas
* Evalueren van het effect van XmAb5871 op veranderingen in het aantal
circulerende plasmablasten en CD4+ cytotoxische T lymfocyten (CTL's); (kan in
bepaalde centra worden uitgevoerd)
* Evalueren van het effect van verschillende genotypen van Fc gammareceptor
(Fc*R) IIa en Fc*RIIb op de dalconcentraties in serum, de PD en de werkzaamheid
van XmAb5871

Onderzoeksprocedures:
Na het verkrijgen van geïnformeerde toestemming (begin van deelname aan het
onderzoek) worden alle screeningprocedures en tests om vast te stellen of de
persoon in aanmerking komt voor deelname, uitgevoerd binnen een periode van 28
dagen vóór randomisatie. Corticosteroïdtherapie is de behandeling volgens de
standaardzorg voor IgG4-RD. Het staat de onderzoekers daarom vrij
corticosteroïdtherapie in te zetten als behandeling volgens de standaardzorg
voordat de proefpersoon met het onderzoek begint. Bij proefpersonen die
langdurig corticosteroïdtherapie met * 10 mg prednisonequivalent per dag hebben
gekregen en bij wie verergering van de tekenen/symptomen van IgG4 RD is
opgetreden, kan de dosis corticosteroïden ook vóór het begin van deelname aan
het onderzoek worden verhoogd. Proefpersonen komen in aanmerking om tot de
screening te worden toegelaten nadat geïnformeerde toestemming is verkregen,
zolang er aan de volgende criteria wordt voldaan:
1. de corticosteroïdtherapie vóór het onderzoek is niet langer dan 14 dagen
vóór het begin van de screening begonnen (of verhoogd na een eerdere
langetermijndosis van * 10 mg prednisonequivalent per dag);
2. het in het protocol bepaalde dosisbereik voor de begindosis corticosteroïden
is niet overschreden (60 mg/dag prednisonequivalent oraal toegediend);
3. er zijn geen corticosteroïden intraveneus (i.v.) of intramusculair (i.m.)
toegediend binnen 14 dagen vóór de screening en deze zullen tijdens de
screening niet via deze toedieningswijze worden toegediend en
4. alle voor geschiktheid voor het onderzoek vereiste screeningprocedures
kunnen binnen 28 dagen vóór randomisatie worden voltooid.
Ook kunnen de onderzoekers op elk moment tijdens de screeningperiode beginnen
met corticosteroïden als behandeling volgens de standaardzorg, d.w.z. de
onderzoekers hoeven niet te wachten tot is vastgesteld of de proefpersoon in
aanmerking komt voor deelname aan het onderzoek, voordat er wordt begonnen met
corticosteroïdtherapie volgens de standaardzorg. Alle overige op IgG4 RD
gerichte behandelingen moeten tijdens de screening worden gestaakt, tenzij
anders vermeld onder toegelaten gelijktijdige medicatie. Er moet vóór
randomisatie een ingevuld arbitrageformulier (zie Bijlage 1) aan de sponsor
worden voorgelegd voor beoordeling en goedkeuring. Een RI score voor IgG4 RD en
verslagen van eventueel beeldvormend onderzoek dat is uitgevoerd in de 2 weken
vóór het begin van de corticosteroïdtherapie volgens de standaardzorg (zelfs
als deze is uitgevoerd vóór het ondertekenen van het toestemmingsformulier)
dienen te worden bijgevoegd als nulwaarden voor het screeningsbezoek (de
proefpersonen geven hiervoor toestemming door ondertekening van het
toestemmingsformulier).
Nadat de proefpersoon een eerste behandelingskuur met corticosteroïden heeft
gekregen om de ziekteactiviteit van IgG4 RD te stabiliseren of verbeteren,
wordt de proefpersoon gerandomiseerd en begint hij/zij aan een in het protocol
bepaalde afbouwperiode voor corticosteroïden. Proefpersonen die tot het
onderzoek worden toegelaten zonder op IgG4 RD gerichte behandeling of
proefpersonen wiens dosis corticosteroïden moet worden verhoogd, krijgen een
orale dosis van 20 tot 60 mg/dag prednisonequivalent. De dosis orale
corticosteroïden moet tijdens de screeningperiode van 28 dagen gedurende 14 tot
28 dagen stabiel blijven. Zowel de dosis corticosteroïden als de duur van de
toedieningsperiode vóór randomisatie zijn ter beoordeling van de onderzoeker.
De duur moet echter minimaal 14 dagen en maximaal 28 dagen bij de stabiele
dosis corticosteroïden zijn. Na deze beginperiode met stabiele
corticosteroïdtherapie bepalen de onderzoekers wanneer de proefpersoon klaar is
om met de in het protocol bepaalde afbouwperiode te beginnen en wordt de
proefpersoon gerandomiseerd, met een verhouding van 1:1 naar behandeling met
250 mg XmAb5871 s.c. of placebo. Op dag 1 (bezoek 2) van het onderzoek krijgt
de proefpersoon de eerste s.c. dosis (XmAb5871 of placebo) toegediend en begint
een in het protocol gespecificeerde afbouw van corticosteroïden van 8 tot 12
weken, afhankelijk van de stabiele dosis corticosteroïden.
Alle proefpersonen worden gedurende ten minste 2 uur na het voltooien van de
eerste s.c. toediening geobserveerd en gedurende deze tijd zullen er
veiligheidsbeoordelingen worden uitgevoerd.
De volledige behandelingsperiode bestaat uit 51 doses die gedurende 101 weken
om de andere week worden gegeven. De proefpersonen komen om de 2 weken naar het
centrum van de onderzoeker op onderzoeksdag 15, 29, 43, 57, 71 en 85 (bezoek 3
tot en met 8) voor hun injecties, instructies voor het afbouwen van
corticosteroïden en geplande beoordelingen van de veiligheid, farmacokinetiek
(PK), PD en IgG4 RD-ziekterespons. De proefpersonen moeten na afloop van de
injecties bij bezoek 3 tot en met 8 ten minste 30 minuten ter observatie in het
onderzoekscentrum blijven. Bij volgende toedieningen is geen verplichte
observatieperiode na toediening. Vanaf bezoek 9 op dag 99 kunnen de
proefpersonen ervoor kiezen om de injecties voor de bezoeken met een oneven
nummer door thuiszorgverpleegkundigen te laten toedienen. Voor de bezoeken met
een even nummer (bezoek 10, 12, 14 etc.) komen de proefpersonen naar het
centrum van de onderzoeker voor hun injecties en geplande beoordelingen.
De behandeling zal worden beschouwd als 'niet aangeslagen' voor het primaire
eindpunt 'tijd tot opflakkering van IgG4 RD' en voor het eerste secundaire
eindpunt 'percentage proefpersonen bij wie van randomisatie tot onderzoeksdag
701 (week 101) geen opflakkering van IgG4 RD optreedt' als op welk moment dan
ook tijdens het onderzoek na randomisatie zich het volgende voordoet:
1. er is een verslechtering van de RI van de IgG4-RD geweest van ten minste 1 EN
2. er zijn aanwijzingen voor verergering van de ziekte door een verandering bij
lichamelijk onderzoek, een verandering bij beeldvormend onderzoek of een
verandering in de biochemische parameters EN
3. de onderzoeker oordeelt dat er rescuebehandeling moet worden ingesteld
(d.w.z. een op IgG4-RD gerichte behandeling, waaronder, maar niet beperkt tot,
een hogere dosis of langere duur van de corticosteroïdtherapie dan in het
protocol wordt gespecificeerd, methotrexaat, azathioprine, mycofenylaatmofetil,
behandeling gericht op B celdepletie of een andere experimentele behandeling).
Wanneer een proefpersoon een opflakkering van IgG4 RD vertoont, moet er een
lichamelijk en beeldvormend onderzoek worden uitgevoerd en moeten er
biochemische parameters worden verkregen die specifiek zijn voor het gebied van
de opflakkering (bv. creatinine, C3, C4 voor opflakkering in de nieren), naast
de vooraf gespecificeerde bepalingen voor het betreffende bezoek, om de
symptomen te correleren en de verergering van de ziekte te documenteren.
Proefpersonen die een andere rescuebehandeling krijgen dan middelen voor
B-celdepletie krijgen ook verder het toegewezen onderzoeksgeneesmiddel om
gegevens te verzamelen over de overige secundaire en verkennende eindpunten,
zoals het aantal en de frequentie van opflakkeringen van IgG4 RD en de
cumulatieve hoeveelheid en de typen IgG4-RD-rescuebehandeling. Een belangrijk
onderdeel van het onderzoek is het verzamelen van gegevens over het natuurlijke
beloop met betrekking tot het gebruik van corticosteroïden en eventuele daarmee
verband houdende toxiciteit bij IgG4 RD gedurende de behandelingsperiode van 2
jaar.
IgG4-RD-rescuebehandeling dient te bestaan uit het opnieuw instellen van
corticosteroïdtherapie. Bij proefpersonen met gedocumenteerde
corticosteroïdentoxiciteit of -intolerantie kunnen andere immunosuppressiva
worden gebruikt. Als er voor B-celdepletie wordt gekozen (bv. behandeling met
rituximab), wordt de proefpersoon beschouwd als proefpersoon bij wie de
behandeling niet is aangeslagen, en beëindigt deze het onderzoek vroegtijdig.
De onderzoekers zijn vrij in hun keuze van het type rescuebehandeling dat
tijdens het onderzoek wordt toegediend.
Alle proefpersonen die de behandelingsperiode voltooien, hebben 4 weken en 8
weken na de laatste injectie follow-upbezoeken ten behoeve van de veiligheid,
waarbij gegevens over de beoordelingen van de veiligheid, PK, PD en
ziekterespons worden verzameld. De deelname van de proefpersoon zal als
voltooid worden beschouwd nadat de follow-upbezoeken hebben plaatsgevonden of
wanneer de proefpersoon met het onderzoek stopt, afhankelijk van wat zich het
eerst voordoet. Alle informatie over ongewenste voorvallen (adverse events,
AE's, inclusief ernstige ongewenste voorvallen [serious AE's, SAE's] en
overlijdensgevallen) en gebruik van gelijktijdige medicatie zal worden
verzameld zolang het onderzoek duurt, van screening tot en met beëindiging van
het onderzoek. Proefpersonen bij wie tijdens de behandeling optredende AE's
(treatment-emergent AE's, TEAE's) of klinisch significante
laboratoriumafwijkingen, waaronder antigeneesmiddelantilichamen (anti-drug
antibodies, ADA's) worden geconstateerd, zullen worden gevolgd tot verdwijning
of tot stabilisering van de AE's/afwijkingen.

Onderzoeksproduct, dosering en wijze van toediening: De formulering voor s.c. toediening van geneesmiddelproduct XmAb5871 is een steriele vloeistof die wordt geleverd in glazen flacons voor eenmalig gebruik. Elke glazen flacon van 2 ml is gevuld met 1,0 ml geneesmiddelproduct dat 125,0 mg/ml (± 10%) XmAb5871, 20 mM natriumacetaat, 3% (gewicht per volume; w/v) proline en 0,01% (w/v) polysorbaat 80 bevat met een pH van 5,5. Dosering en wijze van toediening: XmAb5871 (250 mg) wordt gegeven als s.c. injecties om de andere week tot maximaal 51 doses. Alle proefpersonen krijgen bij elke toediening 2 s.c. injecties met een volume van 1 ml. De glazen flacon voor eenmalig gebruik is gemaskeerd om te zorgen dat deze niet te onderscheiden is van de placebo. De toediening gebeurt met een eveneens gemaskeerde spuit. Placebo, dosering en wijze van toediening: De placebo voor s.c. toediening is een steriele vloeistof die wordt geleverd in glazen flacons voor eenmalig gebruik. Elke glazen flacon van 2 ml is gevuld met 1,0 ml placebo die 20 mM natriumacetaat, 3% (gewicht per volume; w/v) proline, 0,01% (w/v) polysorbaat 80 en 11,5% dextraan-40 bevat met een pH van pH 5,5. Dosering en wijze van toediening: De placebo wordt gegeven als s.c. injecties om de andere week tot maximaal 51 doses. Alle proefpersonen krijgen bij elke toediening 2 s.c. injecties met een volume van 1 ml. De glazen flacon voor eenmalig gebruik is gemaskeerd om te zorgen dat deze niet te onderscheiden is van het geneesmiddelproduct XmAb5871. De toediening gebeurt met een eveneens gemaskeerde spuit. Placebo, dosering en wijze van toediening: De placebo voor s.c. toediening is een steriele vloeistof die wordt geleverd in glazen flacons voor eenmalig gebruik. Elke glazen flacon van 2 ml is gevuld met 1,1 ml placebo die 20 mM natriumacetaat, 3% (gewicht per volume; w/v) proline, 0,01% (w/v) polysorbaat 80 en 11,5% dextraan-40 bevat met een pH van pH 5,5. Dosering en wijze van toediening: De placebo wordt gegeven als s.c. injecties om de andere week tot maximaal 51 doses. Alle proefpersonen krijgen bij elke toediening 2 s.c. injecties met een volume van 1 ml. De glazen flacon voor eenmalig gebruik is gemaskeerd om te zorgen dat deze niet te onderscheiden is van het geneesmiddelproduct XmAb5871. De toediening gebeurt met een eveneens gemaskeerde spuit. Duur van de behandeling: Na een screeningperiode van maximaal 28 dagen worden proefpersonen die in aanmerking komen voor deelname gerandomiseerd naar XmAb5871 of placebo (1:1). Ze krijgen om de andere week s.c. doses tot in totaal maximaal 51 doses (101 weken). De proefpersonen worden in het onderzoek gedurende 8 weken na de laatste dosis gevolgd, zodat de onderzoeksperiode in totaal maximaal 113 weken duurt.

Zie sectie 7 en bijlage D van het informatieblad voor patienten voor een
overzicht van de bijwerkingen en mogelijke risico's van het onderzoek.