single arm, open label, multi centrum onderzoek naar de veiligheid en doeltreffendheid van de Dura Sealant Patch in het verminderen van hersenvocht lekkage na een geplande hersenoperatie.

De dura mater is het dichte leerachtige membraan dat de hersenen en het
ruggenmerg bedekt en beschermt. Het bestaat uit collageen verbindingsweefsel
wat vele parallel liggende collageen vezels, fibroblasten en elastische vezels
bevat. Er zijn meerdere oorzaken waardoor de dura geopend kan worden. Openen
van de dura wordt in 30% van de neurochirurgische ingrepen bewust gedaan, zowel
intracraniaal als spinaal. Het gebeurt ook soms ongewild gedurende spinale
ingrepen. Ook trauma aan het hoofd of het ruggenmerg kan de dura mater
beschadigen.
De dura is beperkt doorbloed. Dura weefsel gedraagt zich totaal anders dan
andere, beter doorbloede weefsels als spier en fascia. Gedurende een operatie
kunnen de tijdelijke droge omstandigheden en warmte van de microscoop ervoor
zorgen dat het membraan krimpt. Hierdoor is het vaak lastig om de dura weer
dicht te hechten en vindt er suboptimale regeneratie plaats bij het herstel, of
blijft regeneratie zelfs volledig achterwege na de ingreep. Met name bij
ouderen is de dura mater dun en is het nagenoeg onmogelijk deze zonder
beschadiging te bewerken. Indien na een ingreep de dura niet waterdicht
gesloten wordt kan dit complicaties veroorzaken. In de eerste plaats kan
hersenvocht opbouwen onder de huid (pseudomeningocele), wat de wondgenezing kan
hinderen en bijvoorbeeld pijnklachten kan veroorzaken. Ook kan hersenvocht door
de wond heen lekken. Dit verhindert het gebruikelijke wondgenezingsproces.
Beide complicaties leiden normaliter tot een extra ingreep en een langer
verblijf van de patiënt in het ziekenhuis.
Hersenvocht lekkage is een van de meest voorkomende neurochirurgische
complicaties en komt voor in 4-32% van chirurgische ingrepen. Bij
gecompliceerde hersenstam ingrepen, intradurale ruggenmerg ingrepen en ingrepen
in de posterior fossa is dit percentage nog hoger. Het risico op optreden van
deze complicaties is afhankelijk van leeftijd, indicatie, locatie van de
ingreep en onderliggend ziektebeeld. Meestal zijn een verlengd verblijf in het
ziekenhuis, antibiotica om eventuele meningitis te behandelen, externe lumbale
drainage, heroperatie of een combinatie van deze behandelingen nodig om de
hersenvocht lekkage te behandelen. Hersenvocht lekkage veroorzaakt een
significante verhoging van belasting van de patiënt en kosten: naar schatting
zijn de kosten hiervan 10,000-15,000 USD per patiënt per lekkage. Het gebruik
van dura sealants om de sluiting van de dura mater te versterken wordt
verondersteld een toegevoegde waarde te hebben bij het voorkomen van
hersenvocht lekkage, echter is daarvan nog weinig empirisch bewijs beschikbaar.
In een systematische review van alle beschikbare data in de literatuur werden
20 artikelen geïncludeerd. Tien daarvan waren vergelijkingsstudies (met vs.
zonder dura sealant), waarvan er 3 randomized controlled trials waren. In deze
20 studies zijn in totaal 3682 cases beschreven. Het aantal hersenvocht
lekkages verschilt hierbij niet significant tussen ingrepen met sealant (8.2%)
en zonder sealant (8.4%) (RR 0.84 (0.50-1.42), I2= 56%). Het uitsluiten van de
niet-RCT studies verandert deze conclusie niet. Meta-analyses met betrekking
tot secondaire uitkomstmaten toonden geen verschil tussen incidentie van
lekkage door de incisie heen (RR 0.30 (0.05-1.59), I2 = 38%) en
pseudomeningocele vorming (RR 1.50 (0.43-5.17), I2=0%). Infectie van de
operatiewond wordt minder vaak gediagnosticeerd in de groep met sealant (1.0%)
dan in de groep zonder sealant (5.6%) (RR 0.25 (0.13-0.48, I2=0%).
Het sluiten van de dura mater wordt in meerdere stappen gedaan. Allereerst
probeert de neurochirurg de dura rechtstreeks met continue of onderbroken
hechtingen te sluiten. Dit is in 60-70% van de intracraniale ingrepen mogelijk
en in bijna 95% van de spinale intradurale ingrepen (alleen niet in meningioma
ingrepen waarbij de dura weggesneden wordt of bij ingrepen waar de arts
opzettelijk de intradurale ruimte moet vergroten). Het waterdicht sluiten van
de dura zonder adjunct is per definitie niet mogelijk gezien de aanwezigheid
van de gaten die de hechtingen veroorzaken. De dura dient echter zo waterdicht
mogelijk gesloten te worden. Er bestaat geen protocol dat bepaalt wanneer een
adjunct gebruikt dient te worden en wanneer niet, dit is een beslissing die de
opererend chirurg ter plekke maakt. Indien rechtstreeks hechten niet mogelijk
is, wordt veelal een autograft (pericranium of spier) of een allograft,
xenograft of synthetische vervanger van de dura soms in het defect gezet om de
opening van de dura te verminderen en vervolgens verder gesloten met behulp van
een sealant. Autologe weefsel grafts kunnen even goed werken als dura
vervangers omdat zij geen hevige ontstekingsreactie of immunologische reactie
veroorzaken. Mogelijke nadelen van het gebruik van autografts zijn echter het
moeilijk verkrijgen van waterdichte sluiting, vorming van littekenweefsel,
onvoldoende verkrijgbaar graft materiaal om grote defecten te dichten, en
mogelijke extra incisies die gemaakt moeten worden om de graft vrij te
prepareren.
Een alternatief voor het gebruik van een autograft is het gebruik van
non-autologe (allograft) dura vervangers. Verschillende xenografts zijn
onderzocht voor deze doeleinden, zoals bijvoorbeeld runder- en schapen
pericardium, kleine dunne darm submucosa van varkens, en verwerkte collageen
matrices. Echter worden deze materialen vaak in verband gebracht met
bijwerkingen zoals het oplossen van de graft, inkapseling, vreemd
lichaamsreacties, littekenvorming en verklevingen.
Wanneer de kwaliteit van sluiting van de dura verbeterd wordt, kunnen
complicaties van hersenvocht lekkage zoals meningitis, pseudomeningocele,
verminderde wondgenezing en subgaleale vochtophoping worden verminderd.
Momenteel wordt in ongeveer 25-50% van alle intradurale neurochirurgische
ingrepen gebruik gemaakt van een adjunct om hersenvocht lekkage te voorkomen en
de dura te laten herstellen na de ingreep. Dit is in totaal 4000-10000 ingrepen
in Nederland op jaarbasis.
Polyganics heeft in samenwerking met het Brain Technology Institute
(Neurosurgical Research Institute, Utrecht, The Netherlands) de Dura Sealant
Patch ontwikkeld om waterdichte sluiting van de dura na craniale chirurgie te
bewerkstelligen. De huidige studie zal worden uitgevoerd om de veiligheid en
werking van de Dura Sealant Patch als een adjunct voor het verminderen van
hersenvocht lekkage bij het sluiten van de dura in patiënten die craniale
chirurgie ondergaan in kaart te brengen.

Het doel van de studie is de veiligheid en prestaties klinisch te beoordelen
van de Dura Sealant Patch in het reduceren van intra- en post-operatieve CSF
lekkage bij patienten die een geplande neurochirurgische operatie met een
sluiting van de dura ondergaan.

Intra-operatieve CSF lekkage is gedefinieerd als:
CSF lekkage na het sluiten van het hersenvlies en voor terugplaatsen van botlap
gedurende een verhoogde druk van hersenvocht.

Post-operatieve CSF lekkage is gedefinieerd als:
* Percutane CSF lekkage; lekkage van hersenvocht door de wond vanaf het moment
dat de wond chirurgisch geheel gesloten is tot aan de 90 dagen nacontrole.
* Pseudomeningocele; ophoping van hersenvocht onder de huid vanaf het moment
dat de wond chirurgisch geheel gesloten is tot aan de 90 dagen nacontrole.

Dit onderzoek wordt uitgevoerd, eerste keer in patienten, om de veiligheid en
prestaties klinisch te beoordelen van de Dura Sealant Patch in het reduceren
van hersenvocht na het sluiten van de dura bij patienten die een geplande
neurochirurgische operatie moeten ondergaan.
Het onderzoek is een open-label, enkele arm, mutli centrum studie met 360 dagen
na-controle. 40 patienten zullen deelnemen in de studie in 3 verschillende
studiecentra in Europa.

In dit onderzoek ontvangt elke patient 1 Dura Sealant Patch na het sluiten van het hersenvlies. Het hersenvlies wordt primair gesloten met hechtingen, waarna de Dura Sealant Patch wordt aangebracht.

Verwachte klinische voordelen
Voor de huidige wijze van sluiten van openingen in de dura mater na craniale
chirurgie is er geen standaard behandeling gedefinieerd. Zowel het gebruik van
sealants als direct hechten zijn veelgebruikte methoden. De toegevoegde waarde
van deze verschillende methoden wordt verondersteld, maar daar is weinig
literatuur over beschikbaar. Dit wordt onderstreept door de afwezigheid van een
*standard-of-care*.
Het product wat nu onderzocht wordt kleeft aan de dura mater en bewerkstelligt
een waterdichte sluiting waarbij kleine gaten gedicht worden. Deze adhesie
voorkomt lekkage van hersenvocht. Complicaties die in verband gebracht worden
met hersenvocht lekkage, zoals meningitis, pseudomeningocele en verminderde
wondgenezing, kunnen zo worden verminderd. Deze vermindering van complicaties
zou het klinische voordeel kunnen zijn. Een ander voordeel zou het
gebruiksgemak van het product kunnen zijn, aangezien het direct uit de
verpakking zonder extra voorbereiding aangebracht kan worden.

Verwachte klinische nadelen
Gedurende pre-klinische testen (varkens) zijn er twee observaties geweest die
mogelijk in verband met het product kunnen staan, deze hadden geen klinische
gevolgen voor de dieren. Vooralsnog onbekende negatieve gevolgen van het
product (Adverse Device Effects) zouden voor kunnen komen bij mensen.

Residuele risico*s die in verband kunnen staan met het product
Ondanks dat dit een nieuw product betreft met betrekking tot veiligheid en
gebruik in het bedoelde lichaamsgebied (dura mater) is er slechts een klein
risico op extreem zeldzame of onbekende bijwerkingen die kunnen ontstaan door
de behandeling. De individuele componenten van het product zijn reeds bekend en
worden al gebruikt in andere producten op de markt. De huidige combinatie van
componenten voor het gebruik van dit product is in vivo, in vitro en chemisch
uitgebreid getest. Echter, er is altijd een residueel risico dat de barrière
functie van het product niet voldoende zal zijn om het (her-)optreden van
hersenvocht lekkage te voorkomen. Dit residuele risico wordt voornamelijk
afgedekt door een lot release van het product, wat de adhesieve kwaliteit voor
een adequate hechting aan de dura mater zou moeten garanderen, en daarbij
meerdere validaties zoals verpakking- en sterilisatie validatie wat een
vermindering van adhesieve kwaliteit in de tijd zou moeten voorkomen.

Risico*s van deelname aan klinisch onderzoek
Risico*s van een chirurgische ingreep zijn post-operatieve complicaties en
risico*s gedurende de operatie doordat deze uitgevoerd wordt onder algehele
narcose. Deze risico*s zijn bijvoorbeeld infectie, inflammatie, ongemak aan het
operatiegebied en neurologische complicaties veroorzaakt door de operatie (niet
gerelateerd aan het product). Bij het aanbrengen van het product zijn de
risico*s met name gerelateerd aan gebruik door ongetraind personeel, wat
afgedekt zal worden door een producttraining die aan alle deelnemende chirurgen
en algemeen personeel gegeven zal worden, een duidelijk label en een
gebruiksaanwijzing, welke gegeven zullen worden vóór de start van de studie.

Mogelijke interacties met andere medicatie
Interacties van het product met andere medicatie in de mens zijn vooralsnog
onbekend. Echter, in de in vivo studies werden geen interacties gerapporteerd.

Risico mitigatie
Pre-klinische studies tonen aan dat het product werkt zoals bedoeld en aan de
gestelde specificaties voldoet, inclusief biologische tests. Deze biologische
tests laten zien dat het product biologisch gezien veilig is om in de mens
geïmplanteerd te worden en gebruikt kan worden als bedoeld. Het klinische
protocol bevat diverse maatregelen om het risico voor deelnemers te verminderen
en om te garanderen dat de voordelen van deelname aan de klinische studie
groter zijn dan de risico*s. Deze zijn:
* Deelnemers aan de studie zullen frequente visites en routine opvolging
krijgen om te zorgen dat enige abnormale veranderingen tijdig ontdekt worden en
adequate behandeling gegeven kan worden indien nodig.
* De studie zal gemonitord worden om te garanderen dat bijwerkingen
geïdentificeerd, gedocumenteerd en geanalyseerd worden; en om te zorgen dat men
zich aan het protocol en de procedures die opgesteld zijn om de veiligheid en
gezondheid van de deelnemers te bewerkstelligen houdt
* Chirurgen hebben ervaring hebben met methoden van het sluiten van dura
openingen en zullen door de sponsor getraind worden op het gebruik van de Dura
Sealant Patch

Risk-benefit rationale
Gebaseerd op zowel de pre-klinische studies als de momenteel bekende risico*s
van methoden voor het sluiten van openingen in de dura blijft de risico vs.
voordeel ratio van de Dura Sealant Patch binnen de perken voor de bekende
risico*s. Echter laten pre-klinische studies niet altijd alle bijwerkingen in
mensen zien. Daarnaast kunnen complicaties, veroorzaakt door individuele
reacties van deelnemers op het product, verdere ingrepen voor het sluiten van
het dura defect vereisen. Nauw in de gaten houden en opvolgen van de patiënten
zoals in het protocol voorgeschreven wordt is vereist. Zoals eerder benoemd
zullen ook de procedures voor training, lot release testen en meerdere
validaties de risico*s voor patiënten verminderen en zorgen dat de klinische
voordelen van het gebruik van de Dura Sealant Patch groter zijn dan de nadelen.
Aangezien er slechts een klein risico is op veiligheidsproblemen gerelateerd
aan het gebruik van dit product en het risico van post-operatieve hersenvocht
lekkage verminderd kan worden met het gebruik, zijn de voordelen van
afwezigheid van post-operatieve hersenvocht lekkage groter dan de algemene
veiligheidsrisico*s die verband houden met een chirurgische ingreep.