Primaire doelstelling: Bepalen van de veiligheid van één intraveneuze (IV) dosis DTX401 bij volwassenen met GSDIa, inclusief de incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's).Secundaire doelstelling: Vaststellen van een dosis DTX401…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Congenitale en erfelijke aandoeningen NEG
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire doelstelling:
Bepalen van de veiligheid van één intraveneuze (IV) dosis DTX401 bij
volwassenen met GSDIa, inclusief de incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten
(DLT's).
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire doelstelling:
Vaststellen van een dosis DTX401 waarmee symptoomvrije euglykemie wordt bereikt
(glucose >= 60 mg/dl [>= 3,33 mmol/l]) tijdens een gecontroleerde vastentest,
voor verdere klinische ontwikkeling.
Achtergrond van het onderzoek
Voorgaande studies bij dieren lieten een lange termijn correctie van de
restverschijnselen van de ziekte zien, inclusief een correctie van vastende
hypoglykemie, reductie van urinezuur, triglyceriden en cholesterol; verbeterde
groei; reductie in hepatomegalie en nefromegalie; en een reductie in
melkzuuracidose (konijn model).
Histologisch was er ook een reductie in glycogeen depositie in de lever, en
recente data liet preventie zien van hepatocellulair adenoom en hepatocellulair
carcinoom.
De verwachting is dat glucose-6-fosfatase genoverdracht effectief gaat zien bij
de behandeling van GSDIa omdat de ziekte is veroorzaakt door mutaties met een
enkel gen. Momenteel is er geen genoverdracht product goedgekeurd voor de
behandeling van GSDIa. Afgaande op eerdere klinische ervaring met AAV8, is de
verwachting dat DTX401 resulteert in constante (minstens 3 jaar na vector
infusie) afgifte van G6PC. In tegenstelling tot andere behandelingsopties
(zoals bijv. voedingssupplementen), geeft G6PC genoverdracht de potentie om de
onderliggende deficiëntie voor langere tijd te corrigeren met een enkele IV
infusie.
Bovendien moet verhoogde G6Pase activiteit ervoor zorgen dat bij patiënten met
GSDIa hypoglycemische episoden en lange termijn complicaties die geassocieerd
worden met GSDIa vermeden worden, waardoor de kwaliteit van leven er
aanzienlijk op vooruit moet gaan.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
Bepalen van de veiligheid van één intraveneuze (IV) dosis DTX401 bij
volwassenen met GSDIa, inclusief de incidentie van dosisbeperkende toxiciteiten
(DLT's).
Secundaire doelstelling:
Vaststellen van een dosis DTX401 waarmee symptoomvrije euglykemie wordt bereikt
(glucose >= 60 mg/dl [>= 3,33 mmol/l]) tijdens een gecontroleerde vastentest,
voor verdere klinische ontwikkeling.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase 1/2, open-label, eenarmig, multicenter onderzoek naar de
veiligheid en dosering van DTX401 bij volwassenen met GSDIa. De primaire
doelstelling van het onderzoek is het bepalen van de veiligheid van één IV
dosis DTX401, inclusief de incidentie van DLT's. De tweede doelstelling van het
onderzoek is het bepalen van de optimale biologische dosis (OBD) van DTX401
door de tijd (in minuten) tot de eerste hypoglykemische aanval te meten
(gedefinieerd als glucose < 60 mg/dl [< 3,33 mmol/l]) tijdens een
gecontroleerde vastentest, die eindigt wanneer hypoglykemie optreedt of na 15
uur.
Proefpersonen die in aanmerking komen, krijgen één IV-infuus met DTX401. Er
worden drie proefpersonen ingeschreven in cohort 1 en in elk opvolgend cohort.
Nadat de derde patiënt 12 weken in het cohort is opgenomen, wordt aan de hand
van de 'continual reassessment method' (CRM) een dosis voor het volgende cohort
vastgesteld op basis van de gegevens uit het vorige cohort. Het besluit om door
te gaan wordt gemaakt nadat de Data Monitoring Committee (DMC) de
veiligheidsgegevens van alle proefpersonen in een dosiscohort van minstens 12
weken heeft beoordeeld.
Proefpersonen die zijn ingeschreven in onderzoek 401GSDIA01 zullen 52 weken
worden bewaakt. Tijdens het proces van geïnformeerde toestemming voor dit
onderzoek worden proefpersonen geïnformeerd over het follow-uponderzoek op de
lange termijn van 4 jaar om de retentie van proefpersonen in dit
uitbreidingsonderzoek te verhogen
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patienten ontvangen een enkele IV infusie DTX401.
Inschatting van belasting en risico
Dit is de eerste studie met DTX401 bij mensen. Daardoor is het nog niet bekend
wat te verwachten bijwerkingen zijn voor het middel. Er zijn echter wel
mogelijke bijwerkingen (ontsteking van de lever) te verwachten door gebruik van
de vector. Mogelijke bijwerkingen door gebruik van orale steroiden zijn:
rusteloosheid, hoofdpijn, verhoogde bloedsuikers, prikkelbaarheid en
gewichtstoename. Bij mensen met GSDIa is er ook een verhoogde kans op verhoogde
lactaatspiegel van het blood en triglyceriden wat kan leiden tot een ontsteking
van de alvleesklier en/of overgeven. Daarnaast zijn er nog mogelijke
bijwerkingen door de studieprocedures.
Voor dit onderzoek is het nodig dat de patient 8 keer naar de onderzoekslocatie
komt. Vijf keer zal er een fasting challenge (max15uur) plaatsvinden, waardoor
een patient *s nachts in het ziekenhuis moet blijven, totaal max 24 uur.
Daarnaast 3x een bezoek in het ziekenhuis. Voor patienten zijn er weinig tot
geen alternatieven beschikbaar. In een periode van 12 weken zal elke 4 tot 5
dagen een (thuis) visite plaatsvinden (18 bezoeken in totaal).
Publiek
Memorial drive 840
Cambridge MA 02139
US
Wetenschappelijk
Memorial drive 840
Cambridge MA 02139
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Bereid en in staat zijn om schriftelijke toestemming te verlenen.
2. Mannen en vrouwen >= 18 jaar oud.
3. Gedocumenteerde GSDIa, bevestigd met een moleculaire test.
4. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van >= 1 hypoglykemische aanval met glucose
< 60 mg/dl (< 3,33 mmol/l).
5. Proefpersoon heeft stabiele GSDIa; geen ziekenhuisopname voor ernstige
hypoglykemie in de 4 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek.
6. Resultaten van de hematologie- en coagulatietesten liggen binnen het normale
bereik of, indien deze buiten het normale bereik vallen, zijn naar oordeel van
de onderzoeker niet klinisch significant.
7. Geen bekende allergie voor een bestanddeel van DTX401.
8. Bereid en in staat zijn om te voldoen aan de onderzoeksprocedures en
-vereisten, waaronder periodieke ziekenhuisopname, frequente bloedafnames en
urineverzameling gedurende 24 uur.
9. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve
anticonceptiemiddelen te gebruiken tijdens de toediening van DTX401 en
gedurende 52 weken na toediening van DTX401, om mogelijke overdracht van de
AAV-vector te voorkomen (Sectie 9.2.1).
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Glucosegehalte bij screening of uitgangswaarde (dag 0) van < 60 mg/dl (<
3,33 mmol/l); proefpersonen kunnen opnieuw worden gescreend nadat de glucose
gereguleerd en stabiel is, naar oordeel van de onderzoeker.
2. Levertransplantatie, waaronder celtherapie met
hepatocyten/leverceltransplantatie.
3. Aanwezigheid van leveradenoom > 5 cm groot.
4. Aanwezigheid van leveradenoom > 3 cm en <= 5 cm groot, met een gedocumenteerd
groeipercentage van >= 0,5 cm per jaar.
5. Ernstige leverontsteking of -cirrose, bevestigd aan de hand van beeldvorming
of een van de volgende laboratoriumafwijkingen: alanine-aminotransferase (ALT)
of aspartaat-aminotransferase > de bovengrens van normaal (ULN), totaal
bilirubine > 1,5 × ULN of alkalinefosfatase > 2,5 × ULN. Leverfunctietests
kunnen worden herhaald tijdens de screeningsperiode, naar het oordeel van de
onderzoeker.
6. Serumcreatinine > 2,0 mg/dl.
7. Triglyceriden >= 1000 mg/dl ten tijde van het screeningsbezoek.
8. Aanwezigheid van actieve infectie met het hepatitis B- of C-virus of
voorgeschiedenis van behandeling hiervoor.
9. Voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus EN een
van onderstaande: Aantal CD4+ cellen < 350 cellen/mm3, verandering van
antiretrovirale therapie binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 0, of virale
belasting > 200 stuks/ml, op 2 verschillende momenten, gemeten aan de hand van
de polymerasekettingreactie.
10. Voorgeschiedenis van een maligniteit waarvoor de proefpersoon in de
afgelopen 2 jaar is behandeld, met uitzondering van prostaatkanker behandeld
met 'waakzaam afwachten', of chirurgisch verwijderde huidkanker (non-melanoom).
11. Actieve infectie (viraal of bacterieel).
12. Neutraliserend-antilichaamtiter tegen AAV8 >= 1:5.
13. Deelname (momenteel of in het verleden) aan een ander onderzoek naar
genoverdracht.
14. Deelname aan een ander onderzoek met een experimenteel product binnen 3
maanden voorafgaand aan screening.
15. Heeft een positieve serumzwangerschapstest bij de screening (alleen voor
vrouwen in de vruchtbare leeftijd), een positieve urinezwangerschapstest bij de
uitgangswaarde (dag 0; alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd), of geeft
borstvoeding.
16. Heeft een andere ernstige medische aandoening die, naar oordeel van de
onderzoeker, een risico vormt voor de proefpersoon of van invloed kan zijn op
het onderzoek.
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-003023-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03517085 |
| CCMO | NL65556.000.18 |