Veiligheid, farmacokinetiek en farmacodynamiek van escalerende orale doses van de arginaseremmer INCB001158 als monotherapie en in combinatie met *immune checkpoint*-behandeling bij patiënten met gevorderde/metastatische solide tumoren.

1. Leeftijd * 18 jaar
2. Functionele status volgens Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-1
3. Adequate orgaanfunctie zoals aangegeven door de volgende laboratoriumwaarden
* Absolute neutrofielentelling (ANC) *1,500/mcl
* Bloedplaatjes * 100.000 / mcl
* Hemoglobine * 9 g/dl (5,59 mmol/l)
* Creatinineklaring * 50 ml/min (berekend met behulp van de formule van Cockcroft en Gault)
* Totaal serumbilirubine OF direct bilirubine (voor patiënten met het syndroom van Gilbert en totale bilirubineconcentratie >1,5 ULN) * 1,5 X ULN OF * ULN
* AST (SGOT) en ALT (SGPT) * 2,5 X ULN
* International Normalized Ratio (INR) of protrombinetijd (PT) * 1,5 X ULN- Geldt niet voor patiënten die therapeutische antistollingsmedicatie krijgen
4. Meetbare ziekte: Ten minste één tumorlaesie/lymfeklier die voldoet aan de criteria van RECIST v1.1 voor 'meetbaarheid'.
Afname van alle behandelingsgerelateerde toxiciteiten, met uitzondering van alopecia, anemie of endocrinopathieën behandeld via hormoonsuppletie, van eventuele eerdere kankerbehandeling naar * graad 1 of naar waarden die zijn vereist om in aanmerking te komen voor dit onderzoek voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling. ;Deel 2: Inclusiecriteria specifiek voor cohortuitbreiding monotherapie
Deel 2a: Inclusiecriteria specifiek voor NSCLC-cohort monotherapie
1. Histologisch of cytologisch aangetoonde diagnose van gevorderde/metastatische NSCLC (plaveiselcellig of niet-plaveiselcellig) bij patiënten die ziekteprogressie hebben na behandeling met alle beschikbare therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bieden;Deel 2b: Inclusiecriteria specifiek voor CRC-cohort monotherapie
1. Histologisch of cytologisch aangetoonde diagnose van gevorderde/metastatische CRC bij patiënten die ziekteprogressie hebben na behandeling met alle beschikbare therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bieden;Deel 2c: Inclusiecriteria specifiek voor monotherapie bij andere tumoren
1. Histologisch of cytologisch aangetoonde diagnose van gevorderde/metastatische tumoren inclusief maagkanker, kanker van de maag-slokdarmovergang, UCC, RCC, melanoom, of SCCHN bij patiënten die ziekteprogressie hebben na behandeling met alle beschikbare therapieën waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel bieden. Andere gevorderde/metastatische solide tumoren (bijv. tumoren waarvan is aangetoond of wordt verwacht dat ze hoge infiltratie met arginase-positieve cellen vertonen) kunnen worden toegestaan als dit door de medische monitor wordt goedgekeurd.;Deel 3: Inclusiecriteria specifiek voor cohortuitbreiding PD-1-combinatie
Deel 3a: Niet-kleincellige longkanker (NSCLC) * PD/SD bij gebruik van anti-PD-1/PD-L1-behandeling
1. Histologische of cytologische diagnose van lokaal gevorderde niet-resecteerbare of metastatische NSCLC waarbij geen sprake is van een activerende EGFR- of ALK-mutatie
2. Voorafgaande progressie bij of na op platina gebaseerde chemotherapie of weigering/ongeschikt om op platina gebaseerde chemotherapie te ondergaan.
3. Behandeld met een anti-PD-1/PD-L1-middel bij een voorafgaande behandelingslijn voor gevorderde/metastatische ziekte en:
a. Had gedocumenteerde radiologisch vastgestelde ziekteprogressie (volgens beoordeling door onderzoeker, bij voorkeur met bevestiging van ziekteprogressie na 4 weken) tijdens de anti-PD-1/PD-L1-behandeling bij de meest recente behandelingslijn, OF
b. Had gedocumenteerde stabiele ziekte (volgens beoordeling door onderzoeker) gedurende * 24 weken tijdens behandeling met pembrolizumab bij de meest recente behandelingslijn;Deel 3b: Melanoom * PD/SD bij gebruik van anti-PD-1/PD-L1-behandeling
1. Histologische of cytologische diagnose van lokaal gevorderd niet-resecteerbaar of metastatisch melanoom
2. Behandeld met een anti-PD-1/PD-L1-middel bij de meest recente voorafgaande behandelingslijn voor gevorderde/metastatische ziekte en:
a. Had gedocumenteerde radiologisch vastgestelde ziekteprogressie (volgens beoordeling door onderzoeker, bij voorkeur met bevestiging van ziekteprogressie na 4 weken) tijdens de anti-PD-1/PD-L1-behandeling bij de meest recente behandelingslijn, OF
b. Had gedocumenteerde stabiele ziekte (volgens beoordeling door onderzoeker) gedurende * 24 weken tijdens behandeling met pembrolizumab bij de meest recente behandelingslijn ;Deel 3c: Urotheelcelcarcinoom (UCC) * PD/SD bij gebruik van anti-PD-1/PD-L1-behandeling
1. Histologische of cytologische diagnose van lokaal gevorderd niet-resecteerbaar of metastatisch UCC
2. Behandeld met een anti-PD-1/PD-L1-middel bij de meest recente voorafgaande behandelingslijn voor gevorderde/metastatische ziekte en:
a. Had gedocumenteerde radiologisch vastgestelde ziekteprogressie (volgens beoordeling door onderzoeker, bij voorkeur met bevestiging van ziekteprogressie na 4 weken) tijdens de anti-PD-1/PD-L1-behandeling bij de meest recente behandelingslijn, OF
b. Had gedocumenteerde stabiele ziekte (volgens beoordeling door onderzoeker) gedurende * 24 weken tijdens behandeling met pembrolizumab bij de meest recente behandelingslijn ;Deel 3d: *Mismatch repair deficient* en/of *microsatellite instability-high* (MSI-H) colorectale kanker (CRC) * PD/SD bij gebruik van anti-PD-1/PD-L1-behandeling
1. Histologische of cytologische diagnose van lokaal gevorderde niet-resecteerbare of metastatische CRC waarvan is aangetoond dat deze *mismatch repair deficient* of *microsatellite instability-high* is.
2. Behandeld met een anti-PD-1/PD-L1-middel bij de meest recente voorafgaande behandelingslijn voor gevorderde/metastatische ziekte en:
a. Had gedocumenteerde radiologisch vastgestelde ziekteprogressie (volgens beoordeling door onderzoeker, bij voorkeur met bevestiging van ziekteprogressie na 4 weken) tijdens de anti-PD-1/PD-L1-behandeling bij de meest recente behandelingslijn, OF
b. Had gedocumenteerde stabiele ziekte (volgens beoordeling door onderzoeker) gedurende * 24 weken tijdens behandeling met pembrolizumab bij de meest recente behandelingslijn ;Deel 3e: *Microsatellite stable* (MSS) colorectale kanker (CRC) * Checkpoint-remmer-naïef
1. Histologische of cytologische diagnose van lokaal gevorderde niet-resecteerbare of metastatische CRC waarvan is aangetoond dat hierbij geen sprake is van 'mismatch repair deficiency' en 'microsatellite instability' ('low' of 'high).
2. Behandeld met ten minste één voorafgaande fluoropyrimidine bevattende systemische therapie voor gevorderde/metastatische CRC
3. Niet behandeld met voorafgaande anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA4, of andere checkpoint-remmer of immuun-co-stimulator (bijv. anti-OX-40, anti-41BB, enz.);Deel 3f: Maagkanker/kanker van maag-slokdarmovergang * Checkpoint-remmer-naïef
1. Histologische of cytologische diagnose van lokaal gevorderde niet-resecteerbare of metastatische maagkanker of kanker van maag-slokdarmovergang
2. Behandeld met ten minste twee voorafgaande systemische therapieën voor gevorderde/metastatische ziekte; voorafgaande regimes moeten platina en een fluoropyrimidine hebben omvat
3. Humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER-2/neu) negatief, of, indien HER2/neu-positief, moet eerder zijn behandeld met trastuzumab
4. Niet behandeld met voorafgaande anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA4, of andere checkpoint-remmer of immuun-co-stimulator (bijv. anti-OX-40, anti-41BB, enz.);Deel 3g: Plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals (SCCHN) * Checkpoint-remmer-naïef
1. Histologische of cytologische diagnose van recidiverend of metastatisch SCCHN
2. Heeft ziekteprogressie gehad:
a. Tijdens of na platinabevattende chemotherapie toegediend voor recidiverend of metastatisch SCCHN, OF
b. Na platinabevattende chemotherapie toegediend als onderdeel van inductie-, gelijktijdige of adjuvante behandeling.
3. Is niet behandeld met voorafgaande anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA4, of andere checkpoint-remmer of immuun-co-stimulator (bijv. anti-OX-40, anti-41BB, enz.). ;Deel 3h: Mesothelioom * Checkpoint-remmer-naïef
1. Histologische of cytologische diagnose van lokaal gevorderd ongeneesbaar of metastatisch maligne pleuraal mesothelioom
2. Heeft onvoldoende gereageerd op of was niet in staat om te worden behandeld met standaardtherapie voor maligne pleuraal mesothelioom
3. Niet behandeld met voorafgaande anti-PD-1/PD-L1, anti-CTLA4, of andere checkpoint-remmer of immuun-co-stimulator (bijv. anti-OX-40, anti-41BB, enz.)

1. Elke andere huidige of eerdere maligniteit binnen de afgelopen drie jaar met uitzondering van a) adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker van de huid, b) carcinoma in situ van de cervix, c) prostaatkanker met stabiele concentratie prostaatspecifiek antigeen (PSA) gedurende 3 jaar, d) of ander neoplasma dat, naar de mening van de hoofdonderzoeker en met goedkeuring van de medische monitor, de onderzoeksspecifieke eindpunten niet zal belemmeren.
2. Cytotoxische chemotherapie, tyrosinekinaseremmer (of ander doelgericht anti-kankermiddel), bestralingstherapie of hormoonbehandeling binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (waarbij de langste periode geldt) voorafgaand aan dag 1 van kuur 1 (42 dagen voor nitroso-ureumderivaten of mitomycine C).
3. Immunotherapie of 'biological'-therapie (bijv. monoklonale antistoffen) binnen 21 dagen voorafgaand aan dag 1 van kuur 1
* UITZONDERING: Uitwassing van anti-PD-1-behandeling is NIET vereist in deel 1b Dosisescalatie of de uitbreidingscohorten voor deel 3.
4. Behandeling met een niet-goedgekeurd experimenteel therapeutisch middel binnen 21 dagen (of 5 halfwaardetijden voor 'small molecule'-middelen) voorafgaand aan dag 1 van kuur 1
* UITZONDERING: Uitwassing van anti-PD-1-behandeling is NIET vereist in deel 1b Dosisescalatie of de uitbreidingscohorten voor deel 3.
5. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of een aandoening die systemische behandeling vereist met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijks prednison-equivalent) of andere systemische immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling. Geïnhaleerde steroïden en bijniersuppletiesteroïddoses < 10 mg dagelijks prednison-equivalent zijn toegestaan bij afwezigheid van actieve auto-immuunziekte.
6. Gelijktijdige behandeling met valproïnezuur/valproaat-bevattende therapieën.
7. Gelijktijdige behandeling met allopurinol en andere xanthine-oxidaseremmers.
8. Exclusiecriterium verwijderd in protocolwijziging 2-EU.
9. Patiënten met symptomatische ascites of pleura-effusie die intermitterende paracentese of thoracocentese vereist. Een patiënt die klinisch stabiel is na behandeling voor deze aandoeningen (inclusief therapeutische thoraco- of paracentese) komt voor deelname in aanmerking.
10. Niet in staat om medicatie per os (PO) te krijgen toegediend
11. Instabiele/inadequate hartfunctie:
* Myocardinfarct of symptomatische ischemie binnen de afgelopen 6 maanden
* Patiënten met niet onder controle gebrachte of klinisch significante geleidingsafwijkingen (bijv. ventriculaire tachycardie bij gebruik van anti-aritmica) worden uitgesloten; patiënten met 1e- graads AV-blok of asymptomatische LAFB/RBBB komen voor deelname in aanmerking
* Congestief hartfalen (New York Heart Association klasse III tot IV)
12. Bekend of vermoed defect in het functioneren van de ureumcyclus, inclusief een bekende deficiëntie van carbamoyl-fosfaat-synthetase I, ornithine-transcarbamylase, argininosuccinaat-synthetase, argininosuccinaat-lyase, N-acetyl-glutamaat-synthetase of arginase.
13. Zware operatie binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
14. Infectie die parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist binnen twee weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
15. Van de patiënt is bekend dat deze positief is getest op humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of hepatitis C.
16. Refractair(e) misselijkheid en braken, ongecontroleerde diarree, malabsorptie, significante dunnedarmresectie of bypass-operatie van de maag, gebruik van voedingssondes of andere situatie die adequate absorptie belemmert
17. Ernstige psychische of medische aandoeningen die behandeling of protocolgerelateerde procedures kunnen belemmeren
18. Heeft bekende actieve metastases in het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.
Opmerking: Patiënten met hersenmetastases of CZS-ziekte zijn toegestaan, maar moeten behandeling hebben voltooid en (1) geen aanwijzingen hebben voor actieve CZS-ziekte gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis OF (2) stabiele CZS-laesies hebben, gedefinieerd als het niet nodig hebben van intrathecale chemotherapie gedurende ten minste 6 weken of systemische steroïdbehandeling om CZS-complicaties te voorkomen gedurende ten minste 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis. Patiënten met CZS-ziekte moeten ook bij screening een CT- of MRI-scan van het hoofd hebben die stabiele ziekte in vergelijking met de meest recente CZS-evaluatie aantoont. Deze uitzondering geldt niet voor patiënten met carcinomateuze meningitis, die (ongeacht klinische stabiliteit) worden uitgesloten.
19. Patiënten met orale hydratatie en/of hydratatie met IV vloeistof zijn gecontra-indiceerd.
20. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven
21. Heeft een vaccinatie met levend virus gehad binnen 30 dagen voorafgaand aan de geplande start van de behandeling. Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten zijn toegestaan.
22. Heeft een voorgeschiedenis van of huidige aanwijzingen voor een aandoening, behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde die de resultaten van het onderzoek kan vertekenen, de patiënt kan belemmeren om gedurende het gehele onderzoek deel te nemen of ervoor kan zorgen dat het niet in het belang van de patiënt is om deel te nemen, naar de mening van de behandelend onderzoeker. ;Ziektespecifieke exclusiecriteria
Deel 3
1. Intolerantie voor voorafgaande anti-PD-1/PD-L1-behandeling inclusief 1) stopzetting vanwege immuungerelateerde toxiciteit of, 2) immuungerelateerde toxiciteiten die intensieve of langdurige immunosuppressie vereisten (inclusief hooggedoseerde IV corticosteroïden, > 2 mo immunosuppressieve corticosteroïden (d.w.z. equivalent van >10 mg oraal prednison per dag) of toevoeging van krachtige immunosuppressie aan corticosteroïden (bijv. mycofenolaatmofetil/CellCept of infliximab) om te behandelen.
2. Voorafgaande ernstige overgevoeligheid (* graad 3) voor pembrolizumab en/of één van de hulpstoffen hiervan of voorafgaande ernstige overgevoeligheidsreactie op een andere monoklonale antistof (mAb).
3. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis die steroïden vereiste of huidige pneumonitis.
4. Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
5. Heeft een transfusie ondergaan met bloedproducten (inclusief bloedplaatjes of rode bloedcellen) of toediening van koloniestimulerende factoren (inclusief G-CSF, GM-CSF of recombinant erytropoëtine) binnen 2 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1.
6. Actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling heeft vereist in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressieve geneesmiddelen). Substitutiebehandeling (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdsubstitutiebehandeling voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling. ;Deel 3a: NSCLC
1. Gedocumenteerde activerende mutaties in EGFR of ALK.