De inzet van de C-reactief proteïne point-of-care test ter verbetering van het antibioticabeleid bij lage luchtweginfecties in de verpleeghuissetting

Antibiotica zijn een van de meest voorgeschreven medicijnen in verpleeghuizen.
Jaarlijks ontvangt 47-79% van de verpleeghuisbewoners tenminste eenmaal een
antibioticakuur, terwijl 25% van deze antibioticavoorschriften niet geïndiceerd
lijkt te zijn bij het indexconsult. Inadequaat antibioticagebruik heeft
nadelige gevolgen voor zowel de patiënt (bijwerkingen en medicijninteractie)
als de maatschappij (ontwikkeling van antibioticaresistentie).

Een derde van de antibioticakuren in Nederlandse verpleeghuizen wordt
voorgeschreven voor patiënten met een verdenking op lage luchtweginfecties
(LLWI). Het vaststellen van LLWI wordt in de verpleeghuissetting bemoeilijkt
door de gelimiteerde aanwezigheid en toepasbaarheid van diagnostische
apparatuur zoals X-ray en bacteriële kweek, de atypische symptomen die gezien
worden bij verpleeghuisbewoners, en eventuele cognitieve beperkingen die de
communicatie over ervaren klachten kunnen belemmeren. De resulterende
diagnostische onzekerheid tezamen met externe factoren, zoals verwachtingen van
patiënten en familieleden, kunnen zich vertalen in empirische behandeling met
antibiotica om *het zekere voor het onzekere nemen*.

In de huisartspraktijk speelt deze diagnostische onzekerheid ook een rol bij
het voorschrijven van antibiotica voor LLWI. In deze setting is de inzet van de
C-reactief proteïne (CRP)-sneltest geëvalueerd in relatie tot
antibioticavoorschriften voor LLWI. De CRP-sneltest bepaalt binnen enkele
minuten de concentratie CRP in een vingerprik bloed; de resulterende waarde is
een indicator van de aanwezigheid en ernst van inflammatie. Verscheidene
studies hebben uitgewezen dat CRP-waarden, als aanvulling op het klinisch
beeld, helpen om een betrouwbare diagnose pneumonie te stellen. De inzet van de
CRP-sneltest bleek in huisartspraktijken het aantal antibioticavoorschriften
bij patiënten met een verdenking op een LLWI significant te verlagen. Dit bleek
kosteneffectief in vergelijking met reguliere zorg. Andere onderzoeken uit de
afgelopen jaren bevestigen deze bevindingen, wat eraan heeft bijgedragen dat de
CRP-sneltest inmiddels is opgenomen in de NHG-standaard *Acuut hoesten* en
daarnaast op grote schaal is geïmplementeerd in de huisartsenpraktijk.

De CRP-sneltest zou ook in de verpleeghuissetting van toegevoegde waarde kunnen
zijn om onnodig antibioticagebruik te verminderen, gezien de diagnostische
onzekerheid en andere factoren die van invloed zijn op
antibioticavoorschriften. Eerdere onderzoeken hebben laten zien dat CRP ook bij
de verpleeghuispopulatie gebruikt kan worden als indicatie voor de ernst van
LLWI. Echter, het effect van het toepassen van een CRP-sneltest in relatie tot
antibioticavoorschriften is in deze populatie nog niet geëvalueerd. Dit is de
belangrijkste reden voor het tot op heden beperkte gebruik van de CRP-sneltest
in verpleeghuizen, ondanks de opname van de sneltest in de NHG-standaard
(waarop ook artsen in VPH zich beroepen).

Onze hypothese is dat de inzet van de CRP-sneltest bij verdenkingen van LLWI
leidt tot een klinisch relevante reductie in antibioticagebruik van tenminste
15%, zonder negatieve gevolgen voor het klinisch herstel van de patiënten.

Centrale doelstellingen:
Evalueren of de inzet van de CRP sneltest resulteert in een reductie in
antibioticavoorschriften voor verpleeghuisbewoners met een verdenking op een
pneumonie, zonder enige negatieve gevolgen voor klinisch herstel.

Subdoelstellingen:
1) Om te onderzoeken of er mogelijke associaties zijn tussen CRP
sneltestwaarden en A) bepaalde klachten en symptomen, B) het al dan niet
inzetten van een behandeling met antibiotica.
2) Om de kosteneffectiviteit en kostenbaten te analyseren van het gebruik van
de CRP sneltest in de verpleeghuissetting.
3) Om de mogelijke bevorderende en belemmerende factoren van implementatie en
gebruik van de CRP-sneltest in VPH te onderzoeken.

CENTRALE ONDERZOEKSVRAAG
Een cluster randomized controlled trial (cRCT) met een looptijd van anderhalf
jaar wordt uitgevoerd om antwoord te geven op de centrale onderzoeksvraag. Voor
de cRCT worden 10-12 verpleeghuisorganisaties geworven, waarbij allocatie in de
interventie- of controlegroep geschiedt via randomisatie op niveau van
verpleeghuisorganisatie. Bij verpleeghuisorganisaties in de controlegroep wordt
de meest gangbare vorm van reguliere zorg uitgevoerd bij bewoners met een
verdenking op een LLWI. Dit betreft een beschouwing van het klinisch beeld,
eventueel aangevuld met diagnostiek zoals een CRP-bepaling door het
laboratorium (na bloedafname middels venapunctie), een kweek of een longfoto
(deze laatste twee komen slechts sporadisch voor in verpleeghuizen). Bij
verpleeghuisorganisaties in de interventiegroep kan de CRP-sneltest * een
andere, minder voorkomende vorm van reguliere zorg in deze setting *worden
ingezet door de arts, naast de beschouwing van het klinisch beeld en eventuele
andere vormen van aanvullende diagnostiek. Er is sprake van drie meetmomenten
waarop case report forms binnen het elektronisch cliëntdossier worden ingevuld
en ingestuurd door de arts: bij het indexconsult (waarbij de LLWI wordt
vastgesteld, al dan niet met behulp van de CRP-sneltest), en twee follow-up
momenten op 1 en 3 weken na het indexconsult. Daarnaast wordt retrospectief een
overzicht van het totaalgebruik aan antibiotica opgevraagd via de apotheken die
medicatie leveren aan de deelnemende verpleeghuisorganisaties.

SUBVRAAG 1:
Data van de interventiegroep van de cRCT wordt gebruikt om mogelijke
associaties tussen CRP-sneltest waarden en A) het klinisch beeld van bewoners
met een verdenking op een LLWI (correleren CRP-sneltest waarden met bepaalde
symptomen?) en B) het al dan niet inzetten van behandeling met antibiotica (wat
is het bereik van CRP-waarden waarbinnen specialisten ouderengeneeskunde
besluiten om antibiotica voor te schrijven?).

SUBVRAAG 2:
Een economische evaluatie met een maatschappelijk perspectief wordt uitgevoerd,
door middel van een kosteneffectiviteitsanalyse en een kostenbatenanalyse.

SUBVRAAG 3:
Een kwalitatief onderzoek wordt uitgevoerd naar bevorderende en belemmerende
factoren voor de implementatie en het gebruik van de CRP-sneltest in VPH.
Semigestructureerde interviews en focusgroepen worden gehouden met VPH managers
en -medewerkers, zoals specialisten ouderengeneeskunde en verpleegkundigen. Er
zal een topic list ontwikkeld worden, waarin factoren worden uitgevraagd binnen
drie dimensies: cultuur (bijvoorbeeld financieringsmogelijkheden), context
(bijvoorbeeld organisatorische factoren), en gedrag (bijvoorbeeld attitudes).
Binnen deze topic list zal specifieke aandacht zijn voor mogelijke bevorderende
en belemmerende factoren van de inzet van de CRP-sneltest bij wilsonbekwame
verpleeghuisbewoners.

Dataverzameling zal doorgaan tot saturatie optreedt (er worden geen nieuwe
bevorderende of belemmerende factoren meer geïdentificeerd), en hierdoor zullen
data-analyse en dataverzameling gelijktijdig worden uitgevoerd.

In de controlegroep wordt de meest gangbare vorm van standaardzorg aangeboden bij verdenkingen op LLWI: een beschouwing van het klinisch beeld, eventueel aangevuld met een CRP-bepaling in het laboratorium (bloedafname middels venapunctie), een kweek of een longfoto (beide worden sporadisch toegepast in verpleeghuizen). In de interventiegroep hebben artsen de CRP-sneltest tot hun beschikking, en evalueert de arts verdenkingen op LLWI op basis van het klinisch beeld in combinatie met de uitkomst van de CRP-sneltest en eventuele andere aanvullende diagnostiek De CRP-sneltest wordt uitgevoerd door de concentratie CRP te bepalen in een vingerprik bloed. Deze concentratie geeft een indicatie van de ernst van inflammatie. De normaalwaarde van CRP bij gezonde personen is <10mg/L. De normaalwaarden bij (oudere) personen met comorbiditeit zijn met een verhoging van enkele mg/L nauwelijks afwijkend. Na infectieuze/inflammatoire stimuli stijgen CRP-waarden snel binnen 6-8u, en wordt het piekniveau bereikt na ongeveer 48 uur. In de richtlijn acuut hoesten van het Nederlands Huisartsen Genootschap* is het volgende opgenomen over afkapwaarden van CRP bij verdenkingen op LLWI: bij een CRP < 20 mg/l kan een pneumonie vrijwel worden uitgesloten, en een CRP > 100 mg/l is een sterke aanwijzing voor pneumonie. Bij een CRP van 20-100 mg/l zijn het klinisch beeld en de aanwezigheid van risicofactoren doorslaggevend. De artsen in de interventiegroep krijgen voorafgaand aan de start van het onderzoek een training over het gebruik van de CRP-sneltest en een scholing over het gebruik en de interpretatie van de testresultaten. In de training wordt ook aandacht besteed aan het stimuleren van de doorbloeding van de vingers voorafgaand aan de vingerprik. De bloedafname middels vingerprik kan namelijk bemoeilijkt zijn wanneer de vingers te koud (onvoldoende doorbloed) zijn. De volgende manieren van het stimuleren van de doorbloeding, waarbij rekening houdend met de mate van mobiliteit van de patiënt, worden besproken: met de armen laten zwaaien, in de handen klappen, de handen in warm water wassen, het vullen van een handschoen met warm water en die door de patiënt even vast laten houden, en indien ter plekke beschikbaar de hand onder een infrarood lamp houden. * Met verwijzing naar informatie over de CRP-sneltest binnen de richtlijn >acuut hoesten> van het NHG: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-acuut-hoesten

Belasting van proefpersonen in dit onderzoek is minimaal. Het aantal en de
timing van de zorgconsulten wordt niet nadelig beïnvloed door deelname aan het
onderzoek, en voor de gegevensverzameling wordt geen beroep gedaan op de
proefpersonen zelf (dit geschiedt via het elektronisch cliëntdossier). In de
interventiegroep zal bij de participanten eenmalig bij het eerste consult en
eventueel bij follow-up metingen een vingerprik bloed worden afgenomen. De
belasting hiervan is minimaal, de vingerprik kan hoogstens als
vervelend/ongemakkelijk worden ervaren. Echter valt te verwachten dat dit een
enkeling betreft, aangezien in het verpleeghuis ook andere
vingerprikdiagnostiek zonder problemen wordt toegepast (D-dimeer,
bloedglucose). Mocht een patiënt, die aanvankelijk aan het onderzoek zou
meedoen, de vingerprik weigeren, zal hier uiteraard van worden afgezien. De
arts schat in of er sprake is van verzet (verbaal en/of non-verbaal gedrag dat
zich excessiever manifesteert dan de gebruikelijke reactie die de patiënt
vertoont bij afwijkende situaties van de dagelijkse praktijk), en consulteert
verzorgend/verplegend personeel indien nodig. In het geval van verzet zal de
patiënt vervolgens gebruikelijke zorg zonder de CRP-sneltest ontvangen.

De participanten lopen geen risico op (klein) letsel door de bloedafname
middels vingerprik. Er is een scenario denkbaar waarbij de participant risico
loopt op een niet passend behandelbeleid en eventuele negatieve gevolgen
daarvan. Dit zou kunnen vóórkomen wanneer de CRP-sneltest wordt afgenomen op
een moment dat de CRP-waarden nog stijgende zijn, waardoor de ernst van de
ontsteking onderschat kan worden. Wanneer de arts op basis van de lage
CRP-waarde besluit afwachtend te zijn qua behandelbeleid, is er het risico dat
de patiënt niet (tijdig) antibiotica krijgt en daardoor een verhoogde kans
heeft op morbiditeit/mortaliteit. Dit risico is echter minimaal, zoals ook
blijkend uit de toepassing van de CRP-sneltest in de huisartsenpraktijk, omdat
artsen in hun behandeling nooit uitsluitend afgaan op de uitslag van de
CRP-sneltest maar deze altijd overwegen als hulpmiddel in een spectrum van
klinische verschijnselen. Als een patiënt tekenen van (ernstig) ziek zijn
vertoont, zal deze altijd opgevolgd worden door zorgmedewerkers en/of de arts,
ook als de CRP-waarde laag is. Bij het niet verdwijnen, veranderen of
verergeren van de klachten kan derhalve adequaat worden gereageerd met
aanvullende diagnostiek en/of behandeling. Het belang hiervan zal worden
benadrukt in de scholing met betrekking tot de CRP-sneltest die artsen in het
kader van deelname aan UPCARE ontvangen.

Indien de hypothese van deze studie juist blijkt, is er sprake van betere
diagnostiek en daarmee betere (d.w.z. adequaat en tijdig) behandeling van LLWI
bij verpleeghuisbewoners in de interventiegroep. Patiënten ontvangen beter
passende zorg, doordat er minder onnodige antibioticavoorschriften zijn en
daardoor minder bijwerkingen, geneesmiddelinteracties en
antibioticaresistentie. Daarnaast zullen patiënten behandeling (anders dan
antibiotica) ontvangen die beter aansluit bij de bestaande klachten. Ten slotte
is de belasting van patiënten lager bij een vingerprik ten opzichte van een
venapunctie voor de CRP-bepaling. Er zijn geen specifieke voordelen voor
deelname aan het onderzoek voor de participanten in de controlegroep.