MEG en de ziekte van Alzheimer: het ontrafelen van het onderliggende netwerk om de stereotypische verspreiding van Tau-eiwit te verklaren

De ziekte van Alzheimer (AD) wordt pathologisch gekarakteriseerd door een
opeenstapeling van amyloïd- ß en gehyperfosforyleerd tau in de hersenen. Een
groot deel van het onderzoek heeft zich in het verleden gericht op amyloïd- ß
als belangrijkste oorzaak van de ziekte van Alzheimer , aangezien het algemene
standpunt is dat amyloïd- ß, dat reeds tientallen jaren voor het ontstaan van
de eerste symptomen aanwezig is, de veroorzaker is van abnormale tau-vorming,
neuronale degeneratie en klinische dementie. Vooralsnog is het onderzoeksveld
echter teleurgesteld door negatieve studieresultaten. Opvallend genoeg heeft
geen van de vele geneesmiddelenonderzoeken gericht op amyloïd- ß een
overtuigend positief effect op het cognitief functioneren kunnen aantonen.
Daarnaast wordt in verschillende studies gesuggereerd dat tau * en niet
amyloïd- ß * het eerste neuropathologische teken van AD is. Vanwege deze
bevindingen is de onderzoeksfocus niet alleen verschoven naar de pre-klinische
stadia van AD, maar ook naar alternatieve ziekte-mechanismen.

Recente in vitro en in vivo studies leveren steeds meer aanwijzingen dat tau
eiwitten zich door de hersenen verspreiden via anatomische connecties van het
hersennetwerk, wat leidt tot verstoring van de hersenactiviteit, synaptische
insufficiëntie en uiteindelijk cognitieve achteruitgang. Echter, welke
netwerkeigenschappen en welke onderliggende pathofysiologische factoren
betrokken zijn bij de verspreiding van tau is vooralsnog onbekend. Bij AD
vertonen functionele hersennetwerken, gebaseerd op magnetoencefalografie (MEG),
elektroencefalografie (EEG) of functionele MRI, voornamelijk hypoconnectiviteit
en verstoring van netwerktopologie. Met name de meest sterk verbonden en
actieve netwerk *hubs* lijken hierdoor aangedaan, wat heeft geleid tot de
hypothese van *activiteit afhankelijke degeneratie*. Daarnaast is aangetoond
dat verhoging van de neuronale activiteit in zowel in vitro als in vivo de
depositie van tau pathologie stimuleert.

Door de recente ontdekking van specifieke tau-PET tracers die ons in staat
stellen de neerslag van tau in de hersenen van levende patiënten te
visualiseren, kunnen wij het verband tussen functionele netwerkkarakteristieken
(zoals hyperactiviteit en topologie) en de verspreiding van tau in het brein
van AD patiënten onderzoeken. Daarnaast zullen wij met behulp van een
computermodel enkele mogelijke schade-mechanismen simuleren, in een poging
factoren te identificeren die de kwetsbaarheid voor AD vergroten. Dit kan niet
alleen leiden tot een beter begrip van de etiologie en risicofactoren
geassocieerd met AD, maar ook tot mogelijke nieuwe aanknopingspunten voor
therapeutische interventies.

Het primaire doel van de MANTA-studie is het onderzoeken van op MEG gebaseerde
netwerktopologie en 'activiteit afhankelijke degeneratie' als mechanismen in de
stereotypische verspreiding van tau pathologie (18F-AV1451 retentie) in
pre-klinische en klinische stadia van AD.

Specifieke onderzoeksvragen zullen geformuleerd worden, waaronder de volgende:
1. het vergelijken van op MEG gebaseerde oscillatoire activiteit,
functionele/directionele connectiviteits- en netwerkmaten tussen pre-klinische
en klinische stadia van AD om bewijs te vinden voor de 'activiteit afhankelijke
degeneratie'-hypothese
2. het onderzoeken welke veranderingen in functionele netwerkkarakteristieken
en oscillatoire activiteit overeenkomen met 18F-AV1451 retentie in elke fase
van de ziekte
3a. in kaart brengen welke karakteristieken van een gezond netwerk de
verspreiding van 18F-AV1451 retentie voorspellen in elke fase van de ziekte
3b. in kaart brengen of voorspellende MEG-maten van de voorgaande ziekte-stadia
de verspreiding van 18F-AV1451 retentie in het opeenvolgende ziekte-stadium
beter voorspellen, vergeleken met voorspellende MEG-maten van een gezond
netwerk, teneinde te evalueren of tau depositie reciproke schade aan het
netwerk aanricht. Bijvoorbeeld voor de verspreiding van tau in AD zullen
MEG-maten van MCI-patiënten worden gebruikt.
4. het onderzoeken van schade- en verspreidingsmechanismen in een dynamisch
neuraal netwerk teneinde de pathologische effecten op een 'large-scale' netwerk
te voorspellen, en deze gemodelleerde uitkomst te vergelijken met de
geobserveerde uitkomst van de tau en hyperacitiviteitspatronen in de
patiëntendata

MANTA is een cross-sectionele, observationele cohort studie. Patiënten met de
ziekte van Alzheimer in verschillende stadia van de ziekte zullen worden
geïncludeerd (SCD, MCI en dementie met abnormale Alzheimer-specifieke amyloïd
biomarkers). Daarnaast zal een groep jonge controles en oudere controles
(patiënten met SCD met normale amyloïd biomarkers) worden geïncludeerd.

Nadat de proefpersonen het informed consent hebben afgerond en voldoen aan de
inclusiecriteria (zoals beschreven in het volgende hoofdstuk), zullen zij een
MEG-meting ondergaan in het MEG-centrum van het VU Medisch Centrum in
Amsterdam. De jonge controles zullen tevens een MRI scan ondergaan om de
plaatsing van de MEG-elektrodes tijdens co-registratie te kunnen bepalen
(patiënten en oudere controles hebben reeds eerder een MRI scan ondergaan in
het kader van de PET scan voor de TITAN, TRT AV-1451 en LUNAR-studie).
Patiënten zal worden gevraagd een vragenlijst over hun fysieke en mentale
gezondheid, kwaliteit van leven en zorggebruik in te vullen.

In dit project zal gebruik worden gemaakt van reeds verzamelde PET- MRI- en NPO
data van de TITAN, TRT AV-1451 en LUNAR studies.

Deelname bestaat uit één 1.5-2 uur lang (2-2.5 uur voor controles) bezoek aan
het VUmc, MEG centrum, waarin patiënten een MEG meting zullen ondergaan en een
vragenlijst zullen invullen. Controles zullen tevens een MRI scan ondergaan.

Er is geen direct therapeutisch effect of ander voordeel van deelname aan deze
studie; er zullen geen klinische besluiten worden gemaakt op basis van der
resultaten. De test is non-invasief, kortdurend en pijnvrij. Risico's
geassocieerd met deelname zijn nagenoeg te verwaarlozen. Overwachte bevindingen
die kunnen leiden tot medische adviezen zullen te allen tijde worden besproken
met patiënten.