BECAUSE: van gedrag tot cel bij sensorische verwerking in autisme

Mensen met autisme hebben beperkte sociale vaardigheden, zijn inflexibel en
vaak overgevoelig voor zintuigelijke prikkels. Een nieuwe theorie suggereert
dat een verstoord mechanisme in de hersenen de oorzaak is van zintuigelijke
overgevoeligheid en dat dit gerelateerd is aan de sociale problemen. Wij testen
deze theorie door voor het eerst verschillende domeinen van onderzoek aan
elkaar te verbinden: we onderzoeken zintuigelijke overgevoeligheid a) met
vragenlijsten over zintuigelijke ervaringen van mensen met autisme, b) met
behulp van neuropsychologische tests, c) door het meten van hersenactiviteit,
d) op basis van genetisch materiaal, e) met een unieke studie van hersencellen
van mensen met sterke of juist zwakke zintuigelijke overgevoeligheid. Dit
laatste doen we door van menselijke stamcellen hersencellen te genereren. Ons
doel is om meer inzicht te krijgen in de oorzaken van autisme. Wij verwachten
dat dit leidt tot betere diagnostiek en interventies, en een doorbraak binnen
het cellulaire onderzoek naar autisme.

Het hoofddoel van dit voorstel is het karakteriseren van de neurobiologische
basis van sensorische verwerkingstekorten in ASD. De eerste hoofddoel is om het
Nederlands Autism Register te gebruiken voor het kiezen van extreme gevallen
van hoge en lage sensorische gevoeligheid bij ASD- en controle deelnemers en de
relatie tussen sensorische gevoeligheid en sociale en dagelijkse functionele
vaardigheden en klinische ernst te onderzoeken. Het tweede hoofddoel is een
gedetailleerde evaluatie van 80 vooraf geselecteerde ASD- en
80-controle-deelnemers uit te voeren met behulp van sensorische
verwerkingstaken en EEG, met name gericht op sensorische gevoeligheid en E /
I-balans. Het derde hoofddoel is om in vitro kleine, gestandaardiseerde
neuronale netwerken te genereren, gemaakt van menselijke neuronen afgeleid van
geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSCs) en om verschillen in synaptische
en netwerkeigenschappen in verband met E / I-balans op te nemen. IPSC-cellen
worden verzameld uit 20 ASD en 20 controle deelnemers.

Het doel van het DNA amendement onderzoek is om te bestuderen welke rol DNA
speelt bij de verwerking van prikkels verwerkt in de hersenen van mensen met en
zonder autisme.

A) De NAR: een longitudinaal register
We gebruiken een van de grootste klinische longitudinale ASD-samples waarbij
zintuiglijke verwerking is gemeten. Alle deelnemers worden geworven via het
Nederlandse Autism Register (NAR) (www.nederlandsautismeregister.nl), een
longitudinaal cohort van 2000 deelnemers met ASD (1000 volwassenen, IRB
goedgekeurd). Sinds 2013 completeren NAR-deelnemers jaarlijks online
vragenlijsten, waarbij ze een een breed scala aan gegevens beoordelen,
waaronder klinische ernst, behandeling en medicatie, comorbide psychiatrische
problemen, onderwijs en welzijn. De NAR heeft in 2016 een gevalideerde
zelfrapportenformulier over sensorische verwerking toegevoegd (Tavassoli et
al., 2014). We zullen de eerste resultaten van dit zelfverslag gebruiken om de
voorselectie van lage en hoge gevoelige personen in NAR uit te voeren.
Daarnaast zullen we de uitgebreide NAR-gegevensverzameling gebruiken om te
onderzoeken hoe sensorische verwerkingsgevoeligheden bij volwassenen
correleeren met (voorspellen) ASD-ernst.

B) Functionele biomarkers voor ASD: EEG
We zullen samenwerken met NBT Analytics (www.nbt-analytics.com), een spin-off
bedrijf van het Linkenkaer-Hansen lab in Amsterdam, om een **ASD diagnose tool
te produceren, gebaseerd op EEG metingen. Deze tool wordt gebruikt voor de
tweede stap in onze selectieprocedure voor extreme Sensorische gevoeligheid,
afhankelijk van het resultaat van de volgende synaptische analyses in project
B, verder geoptimaliseerd als een diagnostisch hulpmiddel voor ASD. NBT
Analytics heeft een unieke aanpak ontwikkeld voor het classificeren van
hersenziektefenotypes op basis van EEG-biomarkers (zie project A hieronder),
die eerder succesvol is toegepast voor patiëntenclassificatie in andere ziekte
domeinen voor (Figuur 5). Daarnaast hebben zij een nieuwe berekeningsmethode
ontwikkeld met behulp van Detected Fluctuation Analysis (DFA) om de E / I-ratio
te kwantificeren vanuit de hersenoscillaties gemeten met EEG (Figuur 3). We
zullen deze methode toepassen om de verschillen in E / I-balans in hoge en lage
gevoeligheid in ASD te onderzoeken. Na afloop van het EEG onderzoek worden
deelnemers benaderd om via de post een speeksel sample te delen.

C) Het gebruik van IPSC's in ASD onderzoek
Bij ASD's zijn ongeveer 10% van de syndromen monogeen, met redelijk goede
dierenmodellen beschikbaar (Nelson en Valakh, 2015). Het is evenwel niet
duidelijk in hoeverre deze diermodellen relevant zijn voor de overige 90%
syndromen in ASD met sterk polyge oorsprong, waar veel ziektegenen slechts een
kleine fractie dragen bij het totale ziekte-risico. Daarom hebben we gekozen om
deze vormen van ASD te bestuderen met behulp van micronetwerken van menselijke
neuronen afgeleid van IPSC's uit geselecteerde extreme gevallen van sensorische
verwerking.
Google Translate for Business:Translator ToolkitWebsite Translator

Deelnemers worden uitgenodigd voor onderzoek bij het EEG lab in de VU
Universiteit De EEG-testbatterij bestaat uit een ruststand EEG analyse, waarbij
vier eenvoudige neuropsychologische taken worden aangeboden voor sensorische
verwerking (zie bijlage 1). Deze taken omvatten alleen neutrale stimuli
(bijvoorbeeld cirkels, punten) en geen beledigende, beledigende of emotionele
beelden. Deelnemers krijgen na een korte voorbereiding, een 128-kanaals "hoge
dichtheid" EEG-cap op en nemen plaats in een comfortabele stoel voor een
computerscherm, in een zogenaamde Faraday kamer. Dit is een kleine kamer die is
ontworpen om reflecties van geluid of elektromagnetische golven volledig te
absorberen. De deelnemers kunnen te allen tijde de experimentator in kennis
stellen als er iets verkeerd is met behulp van een signaalknop. De
voorbereiding op de EEG-sessie duurt ongeveer 45 minuten, en de taakuitvoering
duurt ongeveer 75 minuten. Het verwijderen van de EEG dop duurt ongeveer 20
minuten. De taak eindigt met een korte debriefing waarin we de taken kort
uitleggen en in welke onderwerpen vragen kunnen stellen. Na afloop van het EEG
onderzoek worden de deelnemers via de mail benanderd met de vraag of ze mee
willen doen met DNA onderzoek. Indien zij hiervoor goedkeuring geven ontvangen
ze per post een pakket waarmee speeksel kan worden opgestuurd naar de
onderzoekers. DNA kan worden bepaald op basis van speeksel.

Voor de ASD-deelnemers wordt de Autism Diagnostic Observation Scale (ADOS)
afgenomen. De ADOS is een semi-gestructureerde, gestandaardiseerde beoordeling
(duur 45 minuten). De ADOS is gebaseerd op de observatie van diverse
activiteiten die rechtstreeks verband houden met een diagnose van ASD. Het
gedrag wordt waargenomen en gecodeerd. Daarnaast wordt de 3Di afgenomen bij de
ouders van de deelnemers. Dit is een kort diagnostisch interview over aan
autisme gerelateerd gedrag.

Een selectie van 10 hoog en 10 laag scorende EEG deelnemers wordt uitgenodigd
om een **huidbiopsie te leveren. De huidbiopsie wordt verkregen door een arts
of assistent met de volgende procedure: Nadat een plaatselijke verdoving is
ingespoten, wordt een klein, scherp gereedschap dat eruit ziet als een
appelboortje over de laesie geplaatst, ingedrukt en langzaam gedraaid om een **
rond stukje huid te verwijderen. Het huidmonster wordt opgeheven met een klein
gereedschap en wordt gesneden uit het weefsel hieronder. Door de snelle
ontwikkeling van IPS-celprocedures is het zeer waarschijnlijk dat huidbiopsie
bij het begin van deze fase van het project (fase II, september 2018) niet meer
nodig is, omdat haarweefsel voldoende celmateriaal biedt. Voor deze procedure
snijden de deelnemers zelf een klein stukje haar en sturen ze in een speciale
envelop naar de VU. Deze verandering zou de last van de deelnemers
vergemakkelijken. Indien nodig wordt een wijziging ingediend.

De risico's van EEG kunnen als verwaarloosbaar beschouwd worden, aangezien EEG
een niet-invasieve techniek is. In het onwaarschijnlijke geval dat het
EEG-patroon een afwijkende activiteit voorstelt (bijv. Epileptische aanvallen),
zullen we eerst de bevinding met een onafhankelijke onderzoeker controleren.
Als verdere neurologische beoordeling vereist is, verwijzen we de deelnemer
naar hun huisartsen, zoals uitgelegd in de informatiebrief.

De afname van DNA breng geen risico met zich mee.

Huidbiopsie is een veilige en gemakkelijke, vaak uitgevoerde procedure,
uitgevoerd door een zorgverlener. De complicaties die kunnen optreden zijn
wondinfectie en bloedingen, maar dit gebeurt in zeer zeldzame gevallen. Houd er
rekening mee dat het waarschijnlijk is dat we geen huidbiopsie nodig hebben,
maar kan vertrouwen op haarweefsel. Het potentieel gebruik van haarweefsel
houdt geen risico in.