Een fase 3 gerandomiseerde, dubbelblinde, Placebo-gecontroleerde, multicentrische studie om te evalueren
de werkzaamheid en veiligheid van Pimodivir in combinatie met de standaard zorgbehandeling
bij adolescenten, volwassenen en ouderen gehospitaliseerde patiënten

Zowel seizoensgebonden als pandemische influenza zijn wereldwijd een
belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Omdat de werkzaamheid van
de huidige jaarlijkse op hemagglutinine gebaseerde of gemodificeerde levende
influenzavirusvaccins afhangt van de nauwkeurige voorspelling van de
virusstammen voorafgaand aan elk influenzaseizoen of pandemie en omdat vaccins
niet algemeen worden verstrekt, bestaat er jaarlijks nog een aanzienlijke
ziektelast door influenza. Voor de behandeling van influenza zijn verschillende
antivirale middelen ontwikkeld. De 2 hoofdklassen van antivirale middelen die
tegen influenza worden gebruikt zijn de neuraminidaseremmers (NAI's) en de
virale matrix 2-(M2-)eiwitremmers. Helaas hebben deze geneesmiddelen
verschillende beperkingen en blijft er behoefte aan betere therapeutische
opties voor de behandeling van influenza.
Onder een gewenst profiel van een nieuw antiviraal middel tegen influenza wordt
verstaan: (1) snel begin van beschermende werking met daardoor een uitgebreid
tijdvenster voor behandeling; (2) betere activiteit bij patiënten met een hoge
viruslast; (3) remming van zowel de productie als de verspreiding van virus;
(4) behoud van potentie tegen virusstammen die resistent zijn tegen
neuraminidase- en M2-remmers; (5) veilig en goed verdragen. Pimodivir, een
remmer van het virusreplicatiecomplex, voldoet mogelijk aan al deze criteria

Primaire doelstelling
De primaire doelstelling is het beoordelen van de superioriteit van pimodivir
in combinatie met standaardbehandeling in vergelijking met placebo in
combinatie met standaardbehandeling op dag 6, met betrekking tot de klinische
uitkomst op de schaal voor ziekenhuisherstel.

Dit is een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
multicenter onderzoek om de werkzaamheid en veiligheid van pimodivir in
combinatie met standaardbehandeling vs. placebo in combinatie met
standaardbehandeling te beoordelen bij adolescente (13 tot 17 jaar), volwassen
(18 tot 65 jaar) en oudere (>65 tot *85 jaar) proefpersonen met een influenza
A-infectie die in het ziekenhuis zijn opgenomen.
Een doelaantal van 600 in het ziekenhuis opgenomen proefpersonen met influenza
infectie wordt willekeurig toegewezen in een 1:1-verhouding om 1 van de
volgende behandelingen in dit onderzoek te ontvangen met een gepland aantal van
300 proefpersonen per behandelgroep. Het doel is minimaal ongeveer 60
adolescente proefpersonen in dit onderzoek in te sluiten in geselecteerde
landen en onderzoekscentra in overeenstemming met de daar geldende regelgeving.
De randomisatie wordt gestratificeerd voor NEWS2 op baseline (4-5 of >5), type
standaardbehandeling op baseline (al dan niet antivirale behandeling tegen
influenza) en tijd sinds het begin van influenzasymptomen (eerste toediening
onderzoeksmiddel binnen 72 uur of tussen 72 en 96 uur sinds het begin van
influenzasymptomen). De onderzoekspopulatie moet ten minste 75% proefpersonen
bevatten (75% van de totale geplande steekproefomvang van 600 proefpersonen)
bij wie de eerste toediening van onderzoeksmiddel *72 uur plaatsvond sinds het
begin van influenzasymptomen en bij de overige proefpersonen moet de eerste
toediening van onderzoeksmiddel plaatsvinden tussen 72 en 96 uur sinds het
begin van influenzasymptomen.
* Behandelgroep 1: pimodivir 600 mg tweemaal daags (bid) gedurende 5 dagen +
standaardbehandeling*
* Behandelgroep 2: pimodivir placebo bid gedurende 5 dagen +
standaardbehandeling*
*Standaardbehandeling wordt bepaald door de onderzoeker op basis van de lokale
praktijk, en kan onder meer bestaan uit antivirale middelen tegen influenza
en/of alleen ondersteunende zorg. Een antiviraal middel tegen influenza als
onderdeel van de standaardbehandeling kan niet worden veranderd (bijv.
overschakelen op een ander antiviraal middel tegen influenza) of gestart
tijdens de behandelingsperiode of verlengingsfase, behalve dat een antiviraal
middel tegen influenza kan worden stopgezet in geval van een vermoedelijke
bijwerking.
Onderzoeksmiddel wordt oraal ingenomen. Tijdens een ziekenhuisopname kunnen in
geval van medische behoefte de tabletten met onderzoeksmiddel vóór inname in
water worden opgelost (in geval van toediening via een neussonde of als de
proefpersoon moeite heeft met het doorslikken van de tabletten).
Het onderzoek zal bestaan uit een keuring/bezoek bij baseline, een dubbelblinde
behandelingsperiode van 5 dagen (met de mogelijkheid om de behandelingsperiode
te verlengen) en een vervolgperiode van 23 dagen na de laatste doseringsdag. De
gehele onderzoeksduur zal voor elke proefpersoon 28 dagen bedragen, behalve
voor proefpersonen die de verlengde behandeling ontvangen. Voor hen duurt het
onderzoek 33 dagen. Het onderzoek wordt als voltooid beschouwd met de
voltooiing van de laatste onderzoeksprocedure voor de laatste proefpersoon die
aan het onderzoek deelneemt.
Een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (Independent Data Monitoring
Committee - IDMC) (IDMC) wordt voor dit onderzoek belast met het regelmatig
monitoren van de werkzaamheids- en veiligheidsgegevens.

Patiënten moeten hun voorgeschreven doses onderzoeksmiddel innemen. Er zijn in dit onderzoek twee behandelgroepen: > Pimodivir 600 mg, 2 tabletten, tweemaal daags gedurende 5 dagen plus de standaardbehandeling > Placebo, 2 tabletten, tweemaal daags gedurende 5 dagen plus de standaardbehandeling > Dit kan door de hoofdonderzoeker met maximaal 5 extra dagen worden verlengd. Bovendien worden gegevens van hun medische voorgeschiedenis (waaronder de status van vaccinaties tegen influenza) en demografische gegevens verzameld. Ze moeten een lichamelijk onderzoek en onderzoek van de vitale functies ondergaan. Vrouwelijke deelnemers krijgen een zwangerschapstest. Er zal een elektrocardiogram worden gemaakt. Er zal bloed, een neusuitstrijkje en urine worden verzameld

Hoewel infectie met influenza A over het algemeen een zelfbeperkende ziekte is,
kan het significante morbiditeit en mortaliteit veroorzaken en resulteren in
ziekenhuisopname, vooral in bepaalde patiëntenpopulaties, zoals jongere of
oudere personen.
Pimodivir wordt ontwikkeld voor de behandeling van patiënten die in het
ziekenhuis worden opgenomen vanwege complicaties als gevolg van influenza A of
met een hoog risico daarop, en bij wie de onvervulde medische behoefte het
hoogst is. Als therapeutische optie die is bedoeld voor mondiaal gebruik zorgt
onderzoek naar pimodivir in combinatie met de standaardbehandeling voor
wereldwijde verschillen in de behandeling van deze populatie. In geval
pimodivir met een standaardoptie van NAI wordt toegediend, zal een additieve
werking van pimodivir ten opzichte van toediening van NAI alleen worden
onderzocht bij hoogrisico- en in het ziekenhuis opgenomen proefpersonen. Verder
is de opzet van het onderzoek FLZ3001 gebaseerd op het uitgangspunt dat lokale
standaardbenaderingen, met name NAI, van enig voordeel kunnen zijn voor
patiënten, zelfs bij off-label gebruik, zoals hierboven opgemerkt. Door de
opzet van het onderzoek kunnen proefpersonen dus mogelijke voordelen verkrijgen
van de huidige standaardtherapieën, terwijl ook het voordeel van pimodivir
wordt beoordeeld.
Pimodivir is onderzocht bij gezonde proefpersonen, bij proefpersonen die zijn
geïnfecteerd met een provocatiedosis influenza A en bij proefpersonen die
natuurlijk zijn geïnfecteerd met influenza. Pimodivir was over het algemeen
veilig en werd goed verdragen.