Het effect van kweekgestuurde antimicrobiële profylaxe bij mannen die een prostaatbiopsie ondergaan op infectieuze complicaties en zorgkosten: een gerandomiseerde gecontroleerde studie in Nederland.

Transrectale echogeleide prostaatbiopsie is een veel toegepaste procedure om
weefsel te verkrijgen voor de histologische diagnose van prostaatkanker. In
Nederland wordt jaarlijks bij 40.000 patiënten een transrectaal echogeleid
prostaatbiopt verricht. Bij dit onderzoek worden gemiddeld 12 random biopten
van de prostaat genomen door middel van een biopsienaald die langs de echosonde
wordt opgevoerd en door middel van een biopsiegun met springveer wordt
afgevuurd. Vanwege de transrectale benadering van deze methode kunnen
darmbacteriën worden geïntroduceerd in het prostaatweefsel, waardoor zich na
prostaatbiopsie infectieuze complicaties kunnen voordoen, variërend van
asymptomatische bacteriurie, urineweginfectie en prostatitis tot bacteriemie en
ernstige sepsis.
Verschillende groepen antibiotica zijn effectief gebleken als profylaxe bij
prostaatbiopsie. Hierdoor kon het aantal infectieuze complicaties worden
gereduceerd tot minder dan 1% in geval van gevoelige darmflora. Het gebruik van
ciprofloxacine als profylacticum is het meest uitgebreid bestudeerd en wordt
derhalve aanbevolen als eerst keus profylaxe bij prostaatbiopsie in de
Amerikaanse, Europese en Nederlandse richtlijnen. Over de duur van
antibiotische profylaxe wordt in deze richtlijnen geen duidelijke aanbeveling
gedaan. In Nederland worden derhalve verschillende antibiotische profylaxe
schema's gebruikt, waarbij 2 of 3 daagse regimes het meest voorkomen.
Door toegenomen resistentie tegen fluorochinolonen in gramnegatieve bacteriën
(meer dan 20% in E.coli), is het aantal infectieuze complicaties na
transrectale echogeleide prostaatbiopsie de afgelopen jaren toegenomen tot 6%.
Antibiotische behandeling van deze infecties en eventuele daarmee gepaard
gaande ziekenhuisopnames leiden tot stijgende zorgkosten en dragen bij de
verdere ontwikkeling van antibiotica resistentie.
Gerichte antibiotische profylaxe op basis van de resistentiegegevens van
individuele rectumkweken, zou een effectieve strategie kunnen zijn om het
probleem van toenemende fluorochinolonen resistentie aan te pakken en daarmee
het aantal infectieuze complicaties na transrectale prostaatbiopsie te
reduceren. Eerdere studies toonden reeds veelbelovende resultaten voor
kweekgerichte antibiotische profylaxe, maar waren van retrospectieve aard,
hadden geen controle groep, gebruikte onduidelijke screeningstechnieken of
waren underpowered. Bovendien werden er in deze studies dure en tijdrovende
kweekmethoden gebruikt en werd in het merendeel van deze studies intraveneuze
antibiotica gebruikt indien er sprake was van fluorochinolonen resistentie. Een
alternatief oraal antibiotisch regime zou bij fluorchinolonen resistentie de
voorkeur hebben uit kostenperspectief en patiëntvriendelijkheid.

In het Radboudumc ondergaan bijna alle patiënten een MRI-geleid of MRI-echo
fusiegeleid prostaatbiopt in plaats van een echogeleid prostaatbiopt. Door
middel van een MRI van de prostaat kan klinisch relevante prostaatkanker worden
gediagnosticeerd, waardoor patiënten met een normaal MRI beeld geen
transrectaal prostaatbiopt hoeven te ondergaan. Bovendien kunnen door middel
van MRI of MRI-echo fusie gericht prostaatbiopten worden afgenomen, waardoor
het aantal biopten kan worden gereduceerd van 12 tot maximaal 4. Doordat er
minder biopten nodig zijn bij een MRI-geleid of MRI-echo fusiegeleid
prostaatbiopt, is het mogelijk dat het aantal infectieuze complicaties bij
gebruik van deze methoden kleiner is dan bij echogeleide prostaatbiopsie. Hier
is echter geen literatuur over beschikbaar.

- Vaststellen hoe effectief een gerichte kweekgestuurde antibiotische profylaxe
strategie is o.b.v. resistentiegegevens van darmbacteriën uit rectumkweken bij
transrectale prostaatbiopsie (random echogeleid, gericht MRI-geleid of gericht
MRI-echo fusiegeleid) op het verminderen van infectieuze complicaties.
- Vergelijken van de kosteneffectiviteit van empirische antibiotische profylaxe
(standaardzorg) en kweekgerichte antibiotische profylaxe bij transrectale
prostaatbiopsie.
- Het onderzoeken van ervaringen van patiënten en zorgprofessionals met
betrekking tot barrières en determinanten die het gebruik van de kweekgerichte
antibiotische profylaxe strategie in de dagelijkse praktijk beïnvloeden.

Met een kweekgerichte antibiotische profylaxe strategie willen we bijdragen aan
het beperken van antibiotica resistentie door het aantal infectieuze
complicaties te verminderen (waardoor minder gebruik van therapeutische
antibiotica), het voorschrijven van profylaxe gebaseerd op het rectale
microbioom en het verminderen van de duur van antibiotische profylaxe tot 24
uur (m.u.v. pivmicillinam/amoxicilline/clavulaanzuur).
Bovendien zullen we in staat zijn om het verschil in infectieuze complicaties
tussen random echogeleide prostaatbiopsie en gerichte MRI-geleide of MRI-echo
fusie-geleide prostaatbiopsie vast te stellen.

Het betreft een prospectief, gerandomiseerd, open-label, vergelijkend,
multicenter onderzoek met twee studie armen (interventiegroep en
controlegroep).

Patiënten worden gerandomiseerd in 2 groepen van 809 patiënten elk met stratificatie voor onderzoekslocatie en type prostaatbiopsie: Controlegroep: empirische antibiotisch profylaxe strategie (standaardzorg) (ciprofloxacine oraal 500 mg 2 uur voor en 12 uur na prostaatbiopsie) Interventiegroep: kweekgestuurde antibiotische profylaxe strategie. Mannen bij wie de rectumkweek geen ciprofloxacine resistente bacteriën laat zien (naar schatting 75-80%) krijgen ciprofloxacine profylaxe, vergelijkbaar met de controle groep. Mannen bij wie de rectumkweek wel ciprofloxacine resistente bacteriën laat zien, krijgen een alternatief oraal antibioticum voorgeschreven gebaseerd op kweekresultaten, in de volgorde van voorkeur: > trimethoprim/sulfamethoxazol (SXT) 960 mg oraal 2 uur voor en 12 uur na prostaatbiopsie, of > fosfomycine 3 g oraal 2 uur voor prostaatbiopsie, of > pivmecillinam/amoxicilline/clavulaanzuur respectievelijk 400 mg en 500/125 mg oraal 2 uur voor prostaatbiopsie en driemaal daags tot 2 dagen na prostaatbiopsie.

De belasting en het risico voor de proefpersonen is minimaal.

Belasting van deelname:
Op 3 momenten tijdens de onderzoeksperiode vullen patiënten een vragenlijst in:
- Baseline (ongeveer 7 dagen voorafgaand aan prostaatbiopsie): vragenlijst over
demografische gegevens, medicatiegebruik (waaronder antibiotica gebruik),
allergieën en andere parameters die de uitkomstmaten van het onderzoek kunnen
beïnvloeden, EQ-5D-5L (om gezondheidstoestand vast te stellen), iMTA PCQ (om
werkverzuim te kunnen vaststellen).
- Ongeveer 7 en 30 dagen na prostaatbiopsie: vragenlijst over de uitkomstmaten
van de studie, EQ-5D-5L, iMTA PCQ.

Op 2 momenten tijdens de onderzoeksperiode wordt een rectum Eswab verricht
(eenmaal thuis door patiënt zelf ongeveer 14 dagen voor prostaatbiopsie en
eenmaal direct voor prostaatbiopsie, afgenomen door de uroloog). Het gebruik
van een rectum Eswab is een minimaal invasieve methode om inzicht te verkrijgen
in de darmflora van patiënten.

Voor de barrière analyse is het mogelijk dat de patiënt (ongeveer 5-10
patiënten per deelnemend centrum) benaderd wordt voor deelname aan een
interview van ongeveer 1 uur. Op basis van de resultaten van deze interviews
wordt een vragenlijst samengesteld om de barrières en determinanten van de
kweekgestuurde antibiotische profylaxe strategie nader te onderzoeken. Sommige
patiënten (ongeveer 50-100 per deelnemend centrum) zullen worden gevraagd om
deze (extra) vragenlijst in te vullen. Het invullen van deze vragenlijst zal
ongeveer 15 minuten duren.

Patiënt moet de studiemedicatie in de dagen voorafgaand aan prostaatbiopsie op
afspraak ophalen op de polikliniek Urologie of dient 2 uur voorafgaand aan
prostaatbiopsie op de polikliniek Urologie aanwezig te zijn voor inname van de
antibioticaprofylaxe. Er zijn geen (andere) studie gerelateerde (extra)
ziekenhuisbezoeken.

Risico van deelname:
Het risico van deelname aan de studie is verwaarloosbaar. (Zelf)uitstrijken van
het rectum zijn zeer gebruik in de dagelijkse klinische praktijk. Dit brengt
geen risico's met zich mee.
Er bestaat een kleine kans op een eventuele nadelige lichamelijke reactie
(bijwerking) op een van de voorgeschreven antibiotica. Dit risico is niet
groter dan wanneer patiënten niet deelnemen aan het onderzoek. Dan krijgen
patiënten namelijk ook antibiotica voorgeschreven.
Alle antibiotica die wij in dit onderzoek beogen te gebruiken zijn
geregistreerd in Nederland en veilig bevonden. Voorafgaand aan prostaatbiopsie
wordt gevraagd naar eventuele eerdere bijwerkingen op antibiotica,
medicatiegebruik en medische voorgeschiedenis. Deze informatie wordt gebruikt
bij het voorschrijven van de antibiotische profylaxe. Wij verwachten derhalve
dat de kans op het optreden van bijwerkingen op antibiotica minimaal is.
Daarbij moet worden vermeld dat het gaat om antibiotische profylaxe wat inhoudt
dat de antibiotica (met uitzondering van
pivmecillinam/amoxicilline/clavulaanzuur) maximaal 24 uur worden gebruikt.

Voordeel van deelname:
We verwachten dat de interventiegroep (met kweekgestuurde antibiotische
profylaxe) een lager risico heeft op infectieuze complicaties na
prostaatbiopsie in vergelijking met de controlegroep (respectievelijk 0.8% en
2.6%).