Een fase III, gerandomiseerde studie, uitgevoerd in meerdere centra, om de veiligheid en werkzaamheid te vergelijken van een haploidentieke bloed stamceltransplantatie en aanvullende behandeling met ATIR101, een T-lymfocyt verrijkt leukocyt preparaat waaruit alloreactieve T-cellen van de patiënt ex-vivo verwijderd zijn, versus een haploidentieke bloed stamceltransplantatie gevolgd door cyclofosfamide, in patiënten met een hematologische maligniteit (HATCY studie)

Voor veel patiënten met een hematologische maligniteit is een hematopoëtische
stamceltranplantatie (HSCT) de enige mogelijkheid op genezing. Het gebruik van
een gematchte (verwante of niet verwante) donor wordt beschouwd als
zorgstandaard voor patiënten die in aanmerking komen voor HSCT. Echter, een
significant aantal patiënten ontvangt deze mogelijk levensreddende behandeling
niet omdat een geschikte gematche verwante of niet verwante donor niet tijdig
of helemaal niet gevonden wordt.
Een alternatief vormt de toepassing van zogenaamde haplo-identieke donors
(familieleden die slechts gedeeltelijk gematched zijn met de ontvanger).
Echter, een HSCT van een haplo-identieke donor is niet zonder risico voor de
patiënt. Deze risico*s omvatten infectie, afstoting van het transplantaat, *
graft-versus-host-ziekte* (GVHD), recidief van de maligniteit en bijwerkingen
als gevolg van bijkomende behandelingen (bijv. radiotherapy, chemotherapy en
anti-virale medicatie).

De haplo-identieke transplantatie is mogelijk geworden door het gebruik van
methoden waarbij de donor T-cellen uit het transplantaat worden verwijderd om
zo het risico op GVHD te verkleinen. Nadeel van deze benadering is dat
patiënten gedurende meer dan 1 jaar na transplantatie ernstig
immuungecompromiteerd kunnen blijven waarbij er een hoog risico is op
levensbedreigende complicaties die resulteren in een hoge transplantatie
gerelateerde sterfte (TRM) en lage overleving (OS).

ATIR101 is uit menselijke cellen gemaakt, gepersonalizeerd geneesmiddel,
gemaakt voor een specifieke patient. ATIR101 is een T-lymfocyt verrijkt
leucocytenpreparaat dat ex vivo gedepleteerd is van gastheer alloreactieve
T-cellen. Een haplo-identieke stamceltransplantatie gevolgd door ATIR101, biedt
patiënten die een HSCT nodig hebben maar waarvoor een geschikte HLA-gematchte
verwante of niet verwante donor niet beschikbaar is een mogelijk levensreddende
behandeling. Omdat ATIR101 bestaat uit een hoge dosis donor lymfocyten, die
zijn gedepleteerd van gastheer alloreactieve T-cellen, wordt verwacht dat de
patiënt beschermd is tegen levenbedreigende infecties zonder dat het risico op
levensbedreigende GVHD wordt verhoogd. Bovendien bestaat de mogelijkheid dat
het anti-tumor-effect van de T-cellen die in ATIR101 zijn behouden leidt to een
ander mogelijk voordeel voor patiënten. Dit mogelijke
transplantaat-versus-leukemie-effect kan het risico op een recidief van de
maligniteit verkleinen en daarmee de kans op verdere overleving op de lange
termijn vergroten.

Concluderend, de ontwikkeling van een behandeling die vroege immuunbescherming
en immuunreconstitutie biedt na een haplo-identieke HSCT zonder de kans op
levensbedreigende (acute) GVHD te verhogen, kan de klinische uitkomsten van
patiënten significant verbeteren waarbij TRM als gevolg van acute GVHD en/of
infecties en mogelijke recidieven van de maligniteiten worden voorkomen.
Bovendien biedt de mogelijkheid om niet-gematchte (haplo-identieke) donoren te
gebruiken een significant voordeel voor vele patiënten waarvoor geen geschikte
gematchte donor beschikbaar is. Dus, deelname aan deze studie biedt patiënten
vooruitzicht op directe baten.

Het doel van deze studie is de veiligheid en werkzaamheid van een
haplo-identieke T-cel gedepleteerde hematopoëtische stamceltransplantatie en
aanvullende behandeling met ATIR101 te vergelijken met een T-cel gerepleteerde
haplo-identieke hematopoëtische stamceltransplantatie (met toediening van
cyclofosfamide (PTCy) post-transplantatie), bij patiënten met een
hematologische maligniteit.

Een bijkomend doel van deze studie is het vergelijken van de kwaliteit van
leven van deze twee behandelingen.

Studie CR-AIR-009 is een fase III, gerandomiseerde, gecontroleerde,
multicentrische open-label studie die twee parallele groepen vergelijkt. Na het
tekenen van de toestemmingsverklaring, worden in totaal ongeveer 250 patiënten
in de studie 1 op 1 gerandomiseerd om ofwel een T-cel gedepleteerde
stamceltransplantatie (CD34-geselecteerde) te ondergaan van een verwante
haplo-identieke donor gevolgd door een enkele infusie met ATIR101 ofwel een
zgn. T-cell gerepleteerde (door hoge dosis cyclofosfamide) stamceltransplantie
volgens het zgn. ("Baltimore protocol") ondergaan.

Randomisatie zal gebruiken maken van minimalisatie om de behandelingsgroepen te
verdelen wat betreft onderliggende ziekte (AML, ALL of MDS), ziekte-index
(intermediair, hoog of zeer hoog risico) en behandelingscentrum. Een
stochastische behandelingsallocatieprocedure zal worden gebruikt zodat de
behandelingsarm willekeurig wordt aangewezen voor alle patiënten die aan de
studie deelnemen.

Patiënten die gerandomiseerd worden in de ATIR101-groep zullen na 28 tot 32
dagen na de stamceltransplantatie een enkele dosis 2×10E6 levensvatbare
T-cellen/kg met ATIR101 ontvangen. Alle patiënten zullen gedurende minimaal 24
maanden na de HSCT worden opgevolgd.

Patiënten die gerandomiseerd zijn in de ATIR101-groep zullen 28-32 dagen na de haploidentieke, CD34-geselecteerde stamcel transplantie een aanvullende behandeling met een enkele dosis ATIR101 ontvangen, bestaande uit 2×10E6 levensvatbare T-cellen/kg. Patiënten in the PtCY groep worden behandeld volgens het zgn. "Baltimore protocol", dat bestaat uit een T-cel replete stamceltransplantatie met post-transplantatie een hoge dosis cyclofosfamide. Alle patiënten zullen gedurende ten minste 24 maanden na de HSCT worden opgevolgd. Opvolgen van patiënten na 24 maanden na HSCT zal beëindigd wanneer een totaal aantal van 156 GRFS-gevallen is bereikt.

De ontwikkeling van een nieuwe behandeling die vroege immuunbescherming en
immuunreconstitutie geeft na een haplo-identieke stamceltransplantatie zonder
het risico van levenbedreigende acute GVHD te vergroten kan de klinische
uitkomsten van patienten significant verbeteren door transplantatie
gerelateerde mortaliteit veroorzaakt door acute GVHD en/of infecties of
mogelijk recidieven te verkleinen. Daarnaast kan de mogelijkheid om niet
volledig gematchte (haplo-identieke) verwachte donoren te gebruiken een
voordeel zijn voor de vele patiënten waarvoor geen geschikte gematchte donor
beschikbaar is. Daarom biedt deelname in de studie patiënten het vooruitzicht
van directe baten.