Dit onderzoek beoordeelt de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van baloxavir marboxil in combinatie met een standaard (standard-of-care, SOC) neuraminidaseremmer (NAI) (d.w.z. oseltamivir, zanamivir of peramivir) vergeleken met een…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Virale infectieziekten
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt:
* TTCI is gedefinieerd als:
- tijd tot ontslag uit het ziekenhuis OF
- tijd tot NEWS2 van * 2 die 24 uur aanhoudt
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire eindpunten:
* Responspercentages van de ordinale zespuntsschaal op dag 7
* Tijd tot klinische respons op basis van temperatuurbereiken, zuurstof
verzadiging, ademhalingsstatus, hartslag en ziekenhuisopname status.
Andere secundaire eindpunten:
* Incidentie van mechanische beademing
* Duur van mechanische beademing
* Incidentie van ICU-verblijf
* Duur van ICU-verblijf
* Tijd tot klinisch falen, gedefinieerd als tijd tot overlijden, mechanische
ventilatie of ICU-opname, overeenkomend met categorie 6, 5, respectievelijk 4
van de ordinale schaal vanaf baseline
* Tijd tot ontslag uit het ziekenhuis
* Incidentie van influenzagerelateerde complicaties na behandelinga
* Mortaliteit op dag 7
* Mortaliteit op dag 28
* tijd tot NEWS2 van * 2 die 24 uur aanhoudt
Verkennende eindpunten:
* Tijd tot klinische response op basis van temperatuurbereik,
zuurstofverzadiging, respiratoire toestand, hartslag en hospitalisatiestatus
Virologische eindpunten:
* Tijd tot stoppen van de virusuitscheiding, door middel van virale titer
* Tijd tot stoppen van de virusuitscheiding, door middel van RT-PCR
* Verandering in influenzavirustiter en in de hoeveelheid viraal RNA (RT-PCR)
ten opzichte van baseline op elk tijdstip
* Aandeel patiënten met een positieve influenzavirustiter en aandeel patiënten
met een positieve RT-PCR op elk tijdstip
* AUC in virustiter en in de hoeveelheid viraal RNA (RT-PCR)
* Polymorfe en door de behandeling veroorzaakte aminozuursubstituties in de
PA-, PB1-, PB2- en NA-genen
* Geneesmiddelgevoeligheid bij patiënten met een evalueerbaar virus
Veiligheidseindpunt:
* De incidentie en ernst van ongewenste voorvallen ('adverse events', AE's) en
ernstige ongewenste voorvallen ('serious adverse events', SAE's) vergelijken
* Incidentie van AE's die tot stopzetting leiden
* Aandeel patiënten met ALT en AST boven baseline en >3 × ULN, >5 × ULN, >10 ×
ULN na behandeling
Farmacokinetisch eindpunten:
* Plasmaconcentraties van baloxavir (actieve metaboliet) op gespecificeerde
tijdstippen
* Na elke dosis wordt predosisconcentratie en de 24-uur postdosis samengevat
* Niet-compartimentele PK-parameters zoals AUC, Cmax en t1/2 (alleen voor
patiënten die sequentiële PK-bemonstering ondergaan)
Exploratieve smaakwaardering en aanvaardbaarheid eindpunt:
* *Aantal en percentage patiënten dat elke smaakwaardering en
aanvaardbaarheidsrespons meldt bij elk tijdstip
Achtergrond van het onderzoek
Influenzavirusinfectie kan leiden tot ernstige gevolgen bij patiënten met een
onderliggende medische
co morbiditeit of in andere kwetsbare groepen met een risico op complicaties.
Bijvoorbeeld,
influenza predisponeert individuen tot secundaire bacteriële infectie, die zich
in ernst kan ontwikkelen
en leiden tot een slechte prognose. Anders serieuze
complicaties kunnen zich ook ontwikkelen, waaronder hart- en neurologische
complicaties.
Er zijn geen goedgekeurde geneesmiddelen waarvoor een vergunning is verleend
voor de behandeling van in het ziekenhuis opgenomen patiënten met
influenza; behandelingsrichtlijnen onderschrijven echter het gebruik van NAI's,
zoals oseltamivir,
in de gehospitaliseerde populatie. Baloxavir marboxil
lijkt een significante virologische werkzaamheid te hebben en biedt de
mogelijkheid om griep effectiever te behandelen
in de gehospitaliseerde bevolking in vergelijking met de momenteel beschikbare
behandelingen.
Preklinische studies van baloxavir marboxil in combinatie met NAI's hebben
aangetoond
synergistische effecten op remming van virale replicatie te hebben. Van
Baloxavir
marboxil in combinatie met een NAI wordt verwacht dat het een grotere
vermindering geeft van de virale belasting dan alleen baloxavir marboxil of
alleen een NAI.
Daarom is een actief-gecontroleerde studie om de werkzaamheid en veiligheid van
Baloxavir te beoordelen
marboxil bij gehospitaliseerde patiënten met influenza gerechtvaardigd
behoefte en ziektelast bij gehospitaliseerde patiënten aan te pakken. Zie
rationale in protocol.
Doel van het onderzoek
Dit onderzoek beoordeelt de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van
baloxavir marboxil in combinatie met een standaard (standard-of-care, SOC)
neuraminidaseremmer (NAI) (d.w.z. oseltamivir, zanamivir of peramivir)
vergeleken met een overeenkomstige placebo in combinatie met een SOC NAI bij
gehospitaliseerde patiënten met influenza. De specifieke doelstellingen en
overeenkomstige eindpunten van het onderzoek worden hieronder beschreven. In
dit protocol verwijst 'onderzoeksbehandeling' naar baloxavir marboxil of de
overeenkomstige placebo. De onderzoeksbehandeling wordt gegeven in combinatie
met een SOC NAI.
Primaire doelstelling & eindpunt
* De klinische werkzaamheid van baloxavir marboxil plus een SOC NAI beoordelen
vergeleken met een overeenkomstige placebo plus een SOC NAI. Eindpunt: Tijd tot
klinische verbetering (gedefinieerd als tijd tot ontslag uit eht ziekenhuis OF
tijd tot NEWS2 van minder dan of gelijk aan 2 gedurende 24 uur.
Werkzaamheidsdoelstellingen
* De klinische werkzaamheid van baloxavir marboxil plus een SOC NAI beoordelen
vergeleken met een overeenkomstige placebo plus een SOC NAI
Virologische doelstellingen
* De virologische activiteit van baloxavir marboxil plus een SOC NAI beoordelen
vergeleken met een overeenkomstige placebo plus een SOC NAI
* De polymorfe en door de behandeling veroorzaakte aminozuursubstituties in de
PA-, PB1-, PB2- en NA-genen en de geneesmiddelgevoeligheid bij patiënten met
een evalueerbaar virus beoordelen
Veiligheidsdoelstelling (vervolg)
* De veiligheid van baloxavir marboxil plus een SOC NAI beoordelen vergeleken
met een bijpassende placebo plus een SOC NAI bij gehospitaliseerde patiënten
met influenza
Farmacokinetische doelstelling
* De farmacokinetiek van baloxavir bij enkel- en meervoudige doses beoordelen
Exploratieve smaakwaardering en aanvaardbaarheid doelstelling
* *De smaakwaardering en aanvaardbaarheid van de orale suspensie beschrijven
bij ziekenhuispatiënten met influenza
Onderzoeksopzet
Beschrijving van het onderzoek
Dit is een fase III, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd
multicenteronderzoek om de werkzaamheid, veiligheid en farmacokinetiek van
baloxavir marboxil in combinatie met een SOC NAI (d.w.z. oseltamivir, zanamivir
of peramivir) te onderzoeken, vergeleken met een overeenkomstige placebo in
combinatie met een SOC NAI bij ongeveer 240 gehospitaliseerde volwassen en
adolescente patiënten (* 12 jaar oud) met influenza.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De patiënten worden zo snel mogelijk na de screening gerandomiseerd, op voorwaarde dat er nog geen 96 uur is verstreken vanaf het optreden van de symptomen, en de patiënten gehospitaliseerd zijn (inclusief beoordeling op spoedeisende hulpafdelingen, in afwachting van opname op een ziekenhuisafdeling). Patiënten worden in een verhouding van 2:1 ingedeeld naar baloxavir marboxil of naar een overeenkomstige placebo. De onderzoeksbehandeling moet worden gegeven in combinatie met een SOC NAI volgens de voorkeur van de onderzoeker (d.w.z. oseltamivir, zanamivir of peramivir). Hernieuwde screening van patiënten die niet aan de inclusie- en exclusiecriteria voldoen is slechts eenmaal toegestaan, op voorwaarde dat er nog geen 96 uur is verstreken tussen het optreden van de symptomen en de randomisatie. Baloxavir marboxil wordt toegediend in een op gewicht gebaseerde dosering (40 mg voor patiënten die 40 tot <80 kg wegen, 80 mg voor patiënten die > 80 kg wegen) op dag 1 en 4, en ook op dag 7, indien op dag 5 geen klinische verbetering is opgetreden volgens de in het protocol gedefinieerde criteria. De behandeling met een SOC NAI (d.w.z. oseltamivir, zanamivir of peramivir) dient te worden toegediend overeenkomstig de plaatselijke klinische praktijk. Om het nut van de combinatie met baloxavir marboxil of de overeenkomstige placebo volledig te kunnen bestuderen, moet het doseringsschema van de SOC NAI erop gericht zijn dat de antivirale activiteit van dag 1 tot dag 5 gehandhaafd wordt. De SOC NAI-behandeling kan worden verlengd tot dag 10 of daarna, naar goeddunken van de onderzoeker en in overeenstemming met de plaatselijke klinische praktijk. Het onderzoek bestaat uit twee perioden: een 10-daagse behandelingsperiode en een 25-daagse follow-upperiode. De maximale duur van het onderzoek per patiënt bedraagt daarom 35 dagen. De uit te voeren onderzoeksbeoordelingen omvatten het volgende: lichamelijk onderzoek, vitale lichaamsfuncties, beoordeling van het bewustzijn, aan- of afwezigheid van ademhalingsondersteuning, ongewenste voorvallen, gelijktijdige behandelingen, klinisch laboratoriumonderzoek en nasofaryngeale uitstrijkjes. Een extern onafhankelijk Data Monitoring Committee (iDMC) zal de veiligheid beoordelen volgens de beleidslijnen en procedures als vermeld in een iDMC-charter
Inschatting van belasting en risico
Procedure
* Nasofaryngeaal uitstrijkje
* Screening (mogelijk tweemaal)
* Dag 2, 3, 4, 5, 7, 10
* Verdere uitstrijkjes na dag 10 worden alleen afgenomen als uw
onderzoeksarts dit op basis van uw herstel van de griep nodig vindt
Mogelijke risico*s
* Het neusuitstrijkje kan onaangenaam zijn
Procedure
* Tracheale aspiraties (uit de luchtpijp) Als de patient geïntubeerd is
* Zelfde tijdstippen als nasofaryngeaal uitstrijkje, maar alleen
alsde patient geïntubeerd is.
Mogelijk risico op schrammen of blauwe plekken en kan ongemak
veroorzaken. Andere minder vaak voorkomende bijwerkingen
kunnen bestaan uit onregelmatige hartslag, schade aan het
tracheaslijmvlies en mogelijke kans op infectie
Procedure
* Bloedmonster (ongeveer 1 eetlepel bij screening/op dag 1, en ongeveer *
eetlepel of minder op elke dag vermeld na screening/dag 1)
* Screening/dag 1 (4-5 bloedafnames)
* Dag 2 (1 bloedafname)
* Dag 4 (1*2 bloedafnames)
* Dag 5 (1 bloedafname)
* Dag 7 (1*2 bloedafnames)
* Dag 10 (1 bloedafname)
* Dag 11 tot 30 (1 bloedafname tijdens deze periode). Als de patient
tijdens deze periode in het ziekenhuis blijft, worden alleen extra
afnames uitgevoerd als dit nodig is
* Eventuele ongeplande bezoeken (als de onderzoeksarts denkt dat dit
nodig is)
* Dag 35 (1 bloedafname)
Mogelijke risico*s
* Het afnemen van bloed kan pijn, blauwe plekken of infectie
veroorzaken op de plaats waar de naald is ingebracht. Sommige mensen
worden duizelig, vallen flauw of krijgen maagklachten wanneer
hun bloed wordt afgenomen.
Screening/dag 1 * Op de eerste dag zullen een aantal procedures worden
uitgevoerd om te bekijken of de patient aan de criteria voldoet om aan het
onderzoek te mogen meedoen (screening). Er zullen ook een aantal procedures
worden uitgevoerd nadat de patient de eerste dosis onderzoeksbehandeling heeft
gekregen (dag 1).
Niet-invasieve procedures met minimale risico's
* Bespreking van medische voorgeschiedenis, inclusief medicatie bij screening.
* Registratie van demografische gegevens, zoals leeftijd, geslacht en
ras/etnische afkomst bij screening
* Lichaamsfuncties: temperatuur, hartslag, bloeddruk, ademhalingsfrequentie,
zuurstofconcentratie in circulerende bloed
* Screening
* Elke dag tijdens verblijf in het ziekenhuis regelmatig om te controleren;
bijvoorbeeld vier keer per dag
* Elk bezoek na het verlaten van het ziekenhuis (als de onderzoeksarts denkt
dat dit nodig is)
* Volledig lichamelijk onderzoek (inclusief lengte en gewicht) bij
screening/dag 1
* Beperkt lichamelijk onderzoek (mogelijk inclusief lengte of gewicht)
* Elke dag tijdens verblijf in het ziekenhuis (als de onderzoeker denkt
dat dit nodig is)
* Elk bezoek na het verlaten van het ziekenhuis (als de onderzoeksarts denkt
dat dit nodig is)
* Bespreking van veranderingen in gezondheid of medicatie
* Elke dag tijdens verblijf in het ziekenhuis
* Elk bezoek na het verlaten van het ziekenhuis
* Elektrocardiogram (ecg bij screening en dag 2
* Röntgenopname of CT-scan van de borstkas bij Screening/dag 1
* Urinemonster voor zwangerschapstest (alleen bij vrouwen, die zwanger kunnen
worden)
Moment
* Eventuele ongeplande bezoeken (als de onderzoeksarts denkt dat dit nodig is)
* Dag 35
* Serum monster voor zwangerschapstest (alleen bij vrouwen, die zwanger kunnen
worden)
Moment
* Screening
Publiek
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Wetenschappelijk
Grenzacherstrasse 124
Basel 4070
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Volwassen patiënten: Een informatie- en toestemmingsformulier ondertekend
door iedere patiënt die in staat is toestemming te verlenen of, indien de
patiënt niet in staat is toestemming te verlenen, ondertekend door zijn of haar
wettelijke/gemachtigde vertegenwoordiger
- Adolescente patiënten die niet in staat zijn wettelijke toestemming te
verlenen: er wordt schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname aan de
studie verkregen van de ouders of wettelijke voogd van de patiënt, afhankelijk
van het begripsniveau van de patiënt en diens vermogen om instemming te
verlenen.
- Leeftijd * 12 jaar op het moment van ondertekening van het informatie- en
toestemmingsformulier/instemmingsformulier.
- In de ogen van de onderzoeker in staat zijn om het onderzoeksprotocol na te
leven.
- Patiënten die gehospitaliseerd moeten worden wegens ernstige influenza, of
die influenza oplopen tijdens hospitalisatie en waarvan de ernst een verlenging
van de hospitalisatie noodzakelijk maakt
- Diagnose influenza A en/of B door middel van een positieve Rapid Influenza
Diagnostic Test (RIDT) of reverse transcriptase-polymerasekettingreactie
(RT-PCR)
- Positieve resultaten van lokale onderzoeken zijn aanvaardbaar mits deze
binnen 24 uur voor de screening zijn uitgevoerd.
Patiënten met een negatieve RIDT kunnen worden toegelaten indien influenza
vermoed wordt op grond van lokale surveillancegegevens of indien de patiënt
melding maakt van contact met een bekend geval van influenza in de voorafgaande
7 dagen en aan alle overige toelatingscriteria wordt voldaan
- Het tijdsverloop tussen het optreden van de symptomen en de randomisatie
bedraagt minder dan 96 uur
Het optreden van symptomen wordt gedefinieerd als het tijdstip waarop de
patiënt ten minste één nieuw algemeen symptoom ervaart (bijv. hoofdpijn,
koortsigheid of koude rillingen, spier- of gewrichtspijn, vermoeidheid),
ademhalingssymptomen (bijv. hoesten, keelpijn, verstopte neus) of koorts.
- Een score van * 4 op basis van de National Early Warning Score 2 (NEWS2)
- De patiënten moeten objectieve ernstcriteria hebben die gedefinieerd worden
door ten minste een van de volgende criteria:
Vereist beademing of aanvullende zuurstof om de ademhaling te
ondersteunen
Heeft een complicatie in verband met influenza die hospitalisatie
vereist (bijv. longontsteking, betrokkenheid van het CZS, myositis,
rabdomyolyse, acute exacerbatie van chronische nierinsufficiëntie, astma of
chronische obstructieve longziekte [COPD], ernstige uitdroging, myocarditis,
pericarditis, exacerbatie van ischemische hartziekte)
- Voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen: Akkoord gaan met seksuele
onthouding (afzien van heteroseksuele gemeenschap) vrouwen moeten sexuele
onthouding toepassen of gebruikmaken van anticonceptiemiddelen met een
mislukkingspercentage van <1% per jaar gedurende de behandelingsperiode en ten
minste 28 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Hormonale
anticonceptiemethoden moeten worden aangevuld met een barrièremethode.
Een vrouw wordt beschouwd als in staat om kinderen te krijgen als ze haar
eerste menstruatie heeft gehad, nog geen postmenopauzale status heeft bereikt
(* 12 aaneengesloten maanden van amenorroe zonder andere vastgestelde oorzaak
dan menopauze) en geen operatieve sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering
van de eierstokken en/of de baarmoeder).
Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een mislukkingspercentage van <1% per
jaar zijn onder andere bilaterale afbinding van de eileiders, sterilisatie van
de mannelijke partner, anticonceptiemiddelen die ovulatie remmen,
intra-uteriene middelen met hormoonafgifte (hormoonspiraal) en intra-uteriene
middelen met koper (koperspiraal).
De betrouwbaarheid van seksuele onthouding dient beoordeeld te worden in
verband met de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en
gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv.
kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethode) en voortijdige
terugtrekking zijn geen acceptabele anticonceptiemethoden.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Patiënten die voorafgaand aan de screening meer dan 48 uur lang een
antivirale behandeling voor influenza hebben gekregen
- Patiënten die baloxavir marboxil hebben gekregen voor de huidige
influenza-infectie
- Bekende contra-indicatie voor neuraminidaseremmers
- Bekende hypersensitiviteit voor baloxavir marboxil of het geneesmiddel.
- Patiënten die uitsluitend om sociale redenen gehospitaliseerd zijn (bijv.
thuis geen mantelzorgers hebben)
- Patiënten die naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk binnen 48
uur zullen overlijden of ontslagen worden
- Patiënten die <40 kg wegen
- Patiënten met een bekende ernstig verminderde nierfunctie (geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid <30 ml/min/1,73 m2) of die een continue
niervervangende therapie, hemodialyse, peritoneale dialyse krijgen
- Patiënten bij wie binnen 24 uur voorafgaand aan of tijdens de screening een
van de volgende abnormale laboratoriumwaarden wordt vastgesteld (volgens de
referentiebereiken van het lokale laboratorium):
- ALT- of AST-waarde > 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde (ULN)
OF
- ALT of AST > 3 maal de ULN en totale bilirubinewaarde > 2 maal de ULN
* Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of een positieve
zwangerschapstest hebben bij een pre-dosisonderzoek, of van plan zijn zwanger
te worden tijdens het onderzoek of in de 28 dagen na de laatste dosis van de
onderzoeksbehandeling
- Blootstelling aan een onderzoeksgeneesmiddel binnen 5 maal de halfwaardetijd
of 30 dagen (afhankelijk van wat langer is) na randomisatie
- Een ernstige medische aandoening of abnormale klinische laboratoriumwaarden
waardoor, naar het oordeel van de onderzoeker, veilige deelname aan het
onderzoek door de patiënt en voltooiing ervan zijn uitgesloten
- Bekende overgevoeligheid voor baloxavir marboxil of the hulpstoffen van het
geneesmiddel
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-001416-30-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03684044 |
| CCMO | NL67116.029.19 |