Primaire doelstelling:De primaire doelstelling is de werkzaamheid te beoordelen van Diamyd, dat wordt toegediend in lymfeklieren in combinatie met een orale vitamine D-kuur, in vergelijking met placebo met betrekking tot het behoud van endogene…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Glucosemetabolismestoornissen (incl. diabetes mellitus)
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Verandering in C-peptide (gebied onder de curve [AUC]gem 0-120 min) gedurende
een *Mixed Meal Tolerance Test* (MMTT) vanaf baseline tot 15 maanden.
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire eindpunten:
• Verandering in insulinedosis-aangepaste HbA1c (IDAA1c) tussen baseline en 15
maanden
• Verandering in Hemoglobine A1c (HbA1c) tussen baseline en 15 maanden
• Verandering in dagelijkse exogene insuline consumptie tussen baseline en 15
maanden
Secundaire eindpunten:
• Andere variabelen die een indicator zijn van de diabetesstatus zoals
C-peptide in het plasma, variabiliteit van bloedsuiker en aantal zelf-gemelde
gevallen van hypoglykemie.
• Variabelen die een indicator zijn van de veiligheid van de behandeling zoals
optreden van bijwerkingen (AE*s), lichamelijke onderzoeken, hematologie,
urineanalyse, reacties op de injectieplaats, GAD65A-titer, lichaamsfuncties en
klinische chemie.
• Variabelen die een indicator zijn van de effecten op het immuunsysteem zoals
antilichamen (en isotypen) tegen GAD65 in het serum, cytokineconcentraties in
het serum, afscheiding van cytokinen door immuuncellen als reactie op
GAD65-stimulatie en percentages immuuncellen in het bloed.
• Metingen van de QoL van patiënten met behulp van een vragenlijst.
Achtergrond van het onderzoek
Diabetes type 1 is een auto-immuunziekte waarbij bètacellen in de alvleesklier
- de cellen in het lichaam die insuline aanmaken - worden afgebroken door het
eigen afweersysteem (witte bloedcellen) van de patiënt. Hoewel patiënten met
diabetes type 1 tegenwoordig intensief met insuline worden behandeld, kan het
moeilijk zijn om een goede suikerspiegel te handhaven. Dat kan leiden tot
ernstige acute complicaties zoals bewusteloosheid door een lage bloedsuiker
(insulineshock) of acidose (diabetische coma). Op de lange termijn kan een
onbevredigende bloedsuikerspiegel leiden tot ernstige schade aan nieren, ogen,
zenuwen en hart. Daarom zou het waardevol zijn als er een behandeling gevonden
zou kunnen worden die de afbraak van de bètacellen door het eigen afweersysteem
van de patiënt kan stoppen. Het behouden van de aanmaak van insuline kan
behandeling gemakkelijker maken en de bloedsuikerspiegel verbeteren, wat het
risico op acute of latere complicaties kan verminderen.
De vernietiging van de bètacellen van de pancreas bij T1D wordt geassocieerd
met cellulaire immuunresponsen op de cellen in de eilandjes van Langerhans, een
genetische aanleg voor het ontwikkelen van genen waarvan gedacht wordt dat die
de immuunrespons moduleren en de aanwezigheid van auto-antilichamen tegen
verscheidene bètacelcomponenten van de eilandjes (d.w.z. auto-antigenen).
Aangezien deze met T1D gepaard gaande auto-antilichamen vaak vooruitlopen op
het klinische begin van de ziekte worden daarnaast GAD65A, d.w.z.
auto-antilichamen gericht tegen glutaminezuurdecarboxylase (GAD) met een
moleculair gewicht van 65 kDa (GAD65A), insulinoom-geassocieerd eiwit 2
(IA-2A), insuline (IAA) en zink T8 (ZnT8A) niet alleen algemeen gezien als
diagnostische merkstoffen voor auto-immune bètacelvernietiging, maar als
voorspellende merkstoffen voor de ziekte.
Diamyd is een onderzoeksmiddel dat bestaat uit het recombinante menselijke
GAD65- (rhGAD65-)eiwit bereid in een steriele, niet-pyrogene zoutoplossing met
fosfaatbuffer met Alhydrogel, een aluminiumhydroxideadjuvans (alum). De
behandeling met Diamyd wil ingrijpen in dit destructieve proces door het
immuunsysteem te moduleren op een afzonderlijke, antigeenspecifieke manier om
zo de vernietiging van bètacellen te voorkomen. Het doel van de behandeling met
Diamyd bestaat derhalve uit de vertraging of stopzetting van de voortdurende
auto-immune vernietiging van bètacellen van de eilandjes van Langerhans om zo
de aanmaak van endogene insuline zo groot mogelijk te houden.In het
voorgestelde behandelschema kan de behandeling met exogene orale vitamine D de
werkzaamheid verbeteren, zowel via effecten op het immuunsysteem als via het
mechanisme dat direct op de bètacellen werkt om zo de bètacelfunctie te
vergroten en de auto-immuunreactie te beperken. Dit verbetert mogelijk de
bloedsuikerregulering en creëert tegelijkertijd een vruchtbare bodem voor
Diamyd om zo te leiden tot verdraagbaarheid op de lange termijn.
De veronderstelling is dat het voorgestelde behandelschema de interacties van
de cellen in de eilandjes van Langerhans en de immuunomgeving van de pancreas
weer in balans brengt om de bètacelfunctie te vergroten en de
auto-immuunreactie te beperken. Hierdoor komt de bloedsuiker beter onder
controle en dit creëert tegelijkertijd een vruchtbare bodem voor de
GAD65-antigeenspecifieke immuunbehandeling Diamyd om zo te leiden tot een
langdurige verdraagbaarheid.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling:
De primaire doelstelling is de werkzaamheid te beoordelen van Diamyd, dat wordt
toegediend in lymfeklieren in combinatie met een orale vitamine D-kuur, in
vergelijking met placebo met betrekking tot het behoud van endogene
insulineafscheiding zoals bepaald aan de hand van C-peptide.
Secundaire doelstellingen:
De secundaire doelstellingen zijn het vergelijken van een behandeling met
Diamyd, dat wordt toegediend in lymfeklieren in combinatie met een orale
vitamine D-kuur, en een placebobehandeling met betrekking tot de effecten op de
diabetesstatus, veiligheid van de behandeling, immuunsysteem en kwaliteit van
leven (QoL) van de patiënten.
Onderzoeksopzet
Het onderzoek is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd,
multicenter, klinisch onderzoek met 2 groepen. Patiënten die in aanmerking
komen krijgen op drie momenten met een tussenpoos van een maand een injectie
Diamyd/placebo in een lymfeklier in de lies, in combinatie met een orale
vitamine D-/placebokuur (die 1 maand voor de injecties begint) gedurende 4
maanden. Alle patiënten blijven intensieve insulinebehandeling krijgen van hun
eigen arts tijdens de gehele onderzoeksperiode. De patiënten worden op een
geblindeerde manier gedurende in totaal 15 maanden gevolgd. Alle patiënten die
'ongoing' zijn, d.w.z. Visit 7 niet hebben uitgevoerd (15 maanden bezoek)
wanneer protocolversie 7 is goedgekeurd en geïmplementeerd, zullen worden
gevraagd deel te nemen aan de uitbreidingsstudieperiode waarin bezoek 8 bij
maand 24 is opgenomen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Tijdens het screeningsbezoek (bezoek 1) 2 tot 4 weken voorafgaand aan de start van de orale behandeling met vitamine D wordt beoordeeld of de patiënten in aanmerking komen. Tijdens bezoek 2 (dag 1) worden patiënten die voor het onderzoek in aanmerking komen ingedeeld in 1 van de 2 behandelgroepen: • Ongeveer 53 patiënten worden toegewezen aan het krijgen van i) drie (3) intralymfatische injecties van 4 µg Diamyd op dag 30, 60 en 90 en ii) dagelijks orale vitamine D 2000 IE gedurende 4 maanden (vanaf dag 1 tot en met dag 120) • Ongeveer 53 patiënten worden toegewezen aan het krijgen van i) drie (3) intralymfatische injecties met placebo in plaats van Diamyd op dag 30, 60 en 90 en ii) orale placebo in plaats van vitamine D eenmaal daags gedurende 4 maanden (vanaf dag 1 tot en met dag 120)
Inschatting van belasting en risico
Het afstaan van een bloedmonster kan ongemak zoals blauwe plekken en
gevoeligheid veroorzaken. Ook kan het als moeilijk worden ervaren om te vasten
vóór de bezoeken waarbij bloedmonsters worden afgenomen.
Behandeling met het Diamyd®-vaccin veroorzaakt geen bekende bijwerkingen of
bijzonder hevige or ernstige risico's, zoals verwacht op basis van
toxicologische gegevens bij dieren of eerder studies in mensen, behalve dat
patienten reacties op de injectieplaats hebben gemeld, zoals jeuk, oedeem,
gevoeligheid, blauwe plekken en pijn. Eerdere onderzoeken hebben aangetoond dat
Diamyd® veilig is en patiënten die het vaccin hebben gekregen, hebben het goed
verdragen. Patiënten die door een injectie in een lymfeklier voor allergieën
zijn behandeld, hebben de prik van de naald in de lymfeklier als minder
onaangenaam ervaren dan het laten afnemen van een bloedmonster uit de arm en
patiënten die met Diamyd® in een lymfeklier in de lies zijn geïnjecteerd,
hebben niet aangegeven dat zij een aanzienlijk ongemak hebben ervaren.
Er zijn geen verwachte risico*s door de vitamine D-suppletie in de dosis die
tijdens dit onderzoek wordt toegediend, hoewel toxische niveaus kunnen leiden
tot hypercalciëmie met klachten als moeheid, euforie, misselijkheid,
slaperigheid, gewichtsverlies, dorst, polyurie, nefrocalcinose en nierfalen.
Bijkomende klachten van vitamine D-toxiciteit zijn onder meer
elektrocardiogramveranderingen, aritmie en pancreatitis.
Aangezien in eerdere onderzoeken is bewezen dat Diamyd goed wordt verdragen
door een groot aantal patiënten weegt de mogelijkheid van therapeutisch
voordeel op tegen de risico*s.
Publiek
Kungsgatan 29 Kungsgatan 29
Stockholm SE-111 56
SE
Wetenschappelijk
Kungsgatan 29 Kungsgatan 29
Stockholm SE-111 56
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Geïnformeerde toestemming gegeven door patiënten en/of ouder(s) van de
patiënt of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger(s) (voogd(en)) volgens
nationale richtlijnen
2. T1D volgens ADA-classificering, waarvan de diagnose op het moment van
screening <=6 maanden geleden is gesteld
3. Leeftijd: >=12 en <25 jaar
4. Nuchtere C-peptide >=0,12 nmol/l (0,36 ng/ml) op ten minste één moment
(maximaal 2 tests op verschillende dagen binnen een periode van 2 weken)
5. Positief voor GAD65A, maar <50.000 IE/ml
6. Vrouwen moeten ermee instemmen zwangerschap te vermijden en een negatieve
zwangerschapstest in urine hebben.
Patiënten die kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen afdoende
anticonceptie te gebruiken, tot één (1) jaar na de laatste toediening van
Diamyd. Afdoende anticonceptie is als volgt:
Voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen:
a. orale (met uitzondering van progestageen in een lage dosis (lynestrenol en
norethisteron)), injecteerbare of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemiddelen
b. gecombineerde anticonceptie (met oestrogeen en progestageen)
c. orale, intravaginale of transdermale hormonale anticonceptie met
progesteron, dat geassocieerd wordt met ovulatieremming
d. spiraaltje
e. intra-uterien hormoonafgevend systeem (bijv. spiraaltje dat progestine
afgeeft)
f. bilaterale tubaligatie
g. man die een vasectomie heeft ondergaan (met adequate documentatie na de
vasectomie waaruit de afwezigheid van sperma in het ejaculaat blijkt)
h. mannelijke partner die een condoom gebruikt
i. onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap , Voor mannen die
kinderen kunnen krijgen:
a. (mannen)condoom
b. onthouding van heteroseksuele geslachtsgemeenschap
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Eerdere of huidige behandeling met immunosuppressiva (hoewel topische of
inhalatiesteroïden aanvaardbaar zijn)
2. Continue behandeling met een ontstekingsremmer (sporadische behandeling
vanwege bijvoorbeeld hoofdpijn of koorts gedurende een paar dagen is toegestaan)
3. Behandeling met een oraal of geïnjecteerd geneesmiddel tegen diabetes, met
uitzondering van insuline
4. Behandeling met vitamine D, al dan niet op de markt gebracht, of niet bereid
om dergelijke geneesmiddelen tijdens het onderzoek niet te gebruiken
5. Een voorgeschiedenis van anemie of significante afwijkende
hematologieresultaten tijdens de screening
6. Een voorgeschiedenis van epilepsie, hoofdtrauma of beroerte of klinische
verschijnselen van continue motorische activiteit in proximale spieren
7. Klinisch significante voorgeschiedenis van acute reactie op vaccins of
andere geneesmiddelen in het verleden
8. Behandeling met welk vaccin dan ook, inclusief de griepprik, in de 4 maanden
voorafgaand aan de eerste geplande dosis onderzoeksmiddel of geplande
behandeling met welk vaccin dan ook tot 4 maanden na de laatste injectie met
het onderzoeksmiddel.
9. Deelname aan andere klinische onderzoeken met een nieuwe chemische entiteit
in de afgelopen 3 maanden
10. Onvermogen of onwil om te voldoen aan de voorwaarden in dit protocol
11. Een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik
12. Een significante ziekte, met uitzondering van diabetes, in de 2 weken voor
de eerste toediening
13. Bekende hiv of hepatitis
14. Vrouwen die borstvoeding geven of zwanger zijn (de mogelijkheid van een
zwangerschap moet worden uitgesloten met behulp van βHCG in urine op de locatie
in de 24 uur voorafgaand aan de behandeling met Diamyd/placebo)
15. Aanwezigheid van gerelateerde ernstige ziekte of aandoening, waaronder
actieve huidinfecties waardoor een intralymfatische injectie niet mogelijk is,
waardoor de patiënt naar het oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking komt
voor het onderzoek
16. Volgens de onderzoeker niet in staat om instructies en/of het
onderzoeksprotocol te volgen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2017-001861-25-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03345004 |
| CCMO | NL66896.078.18 |