Neo-adjuvante behandeling met T-Vec + nivolumab bij patienten met operabel uitgezaaid melanoom.

De standard behandeling opties voor stadium III melanoom zijn een operatie of
systemische behandeling (adjuvant voor de operatie of primair bij inoperabele
ziekte). Adjuvante behandeling opties laten grote verbeteringen zien in de
overall survival (OS) en relapse free survival (RFS) in geopereerd stadium III
of IV melanoom.
In de dagelijkse praktijk wordt T-VEC monotherapie gebruikt voor inoperabele
stadium IIIB-IVM1a (injecteerbare) ziekte, waar nivolumab wordt gebruikt voor
stadium IV melanoom (samen met andere systemische therapieen).
De volgende grote ontwikkelingen liggen in de neo-adjuvante behandeling opties
voor operable stadium III melanoom, waar 3 kleine studies hoge response rates
rapporten met systemische immuuntherapie.

Deze studie evalueert de combinatie behandeling van T-VEC en nivolumab in de
neo-adjuvante setting. Het idee is dat T-VEC een immuun desolate 'koude' tumor
kan veranderen in een immunogene 'hete' tumor. De hypothese is dat dit de
expressie van PD-L1 zal upreguleren en meer gevoelig zal maken voor behandeling
met een anti-PD-1 agent. We geloven dat neo-adjuvante nivolumab en T-VEC de
tumor micro omgeving zal veranderen in patienten met stadium IIIB/C/D/IVM1a
(AJCC 8) melanoom met operabele cutane of subcutane satellite of in-transit
metastasen en/of tumor positieve lymfeknopen. Met deze trial willen we de
veiligheid en haalbaarheid van de combinatie nivolumab en T-VEC bepalen in
patienten met stadium III melanoom met operabele in-transit metastasen en/of
tumor positieve lymfeknopen. Het behandel schema is gebaseerd op 4 kuren
intralesionale T-VEC en 3 kuren intraveneuze nivolumab. Eerst T-VEC, om zo het
beste synergistische effect met de influx van CD8+ T-cellen te bereiken, voor
de eerste nivolumab dosis. T-VEC monotherapie met dosis 10^8 PFU/mL zal elke 2
weken (± 3 dagen) gegeven worden 3 weken na de eerste T-VEC dosis, en nivolumab
kan elke 2 weken of elke 4 weken gegeven worden. Om hetzelfde dosis schema aan
te houden als voor T-VEC, zal nivolumab ook elke 2 weken gegeven worden.

Recente data van neo-adjuvante T-VEC monotherapie in patienten met operable
stadium IIIB-IVM1a melanoom laten pathologische complete responses (pCR) zien
in 17.1 - 22.8% van de patienten, met 13.2% een klinische ORR. Recente data van
neo-adjuvante pembrolizumab therapie laten pCR en near pCR rates zien van 30%
en neo-adjuvante nivolumab pCR rates van 25%. Met deze data en de hypothese van
het additieve effect van T-VEC in combinatie met nivolumab, hopen we verbeterde
pathologische complete responses of pathologische near-PCRs tot 45% te laten
zien in patienten met stadium IIIB/C/D/IV M1a (AJCC 8) melanoom bij behandeling
met de combinatie T-VEC en nivolumab in de neo-adjuvante setting.

Primair doel:
- Onderzoeken of de neo-adjuvante combinatiebehandeling van talimogene
laherparepvec en nivolumab tenminste 45% pathologisch complete responsen (zowel
'pathologische complete respons (pCR)' als 'pathologische near complete respons
(near-pCR)') in patienten met een resectabel stadium IIIB/C/D/IV M1a (AJCC 8)
melanoom bewerktstelligt.

Secundaire doelen:
- Het beoordelen van het aantal uitgestelde (>=14 dagen) of geheel niet
uitvoerbare operaties.
- Het beoordelen van het effect van de neo-adjuvante combinatie van talimogene
laherparepvec en nivolumab op relapse free survival (RFS).
- Het beoordelen van de veiligheid van het gebruik van de neo-adjuvante
combinatie van talimogene laherparepvec en nivolumab.
- Het verkrijgen van tumorweefsel voor prognostisch en voorspellend biomarker
onderzoek.

Verkenend doel:
- Beoordelen van radiologische respons volgens RECIST 1.1 in week 12, in geval
van volgens RECIST 1.1 meetbare ziekte bij baseline.

Dit is een single center, open-label, single arm fase II studie met 24 melanoom
patienten.

Patienten worden neo-adjuvant (voor de operatie) behandeld met de combinatie nivolumab en T-VEC. Nivolumab wordt intraveneus gegeven en T-VEC intralesionaal. Patienten ontvangen tot 4 ml T-VEC (eerste dosis 10^6 PFU per ml, volgende dosissen 10^8 PFU per ml) in week 0, 3, 5, en 7. Er wordt gestart met een flatdose van 240 mg nivolumab tijdens de 2e dosis T-VEC in week 3, en daarna ook in week 5 en 7. Duur van de behandeling is 7 weken (4x T-VEC en 3x nivolumab). Hierna volgt de operatie in week 9.

Tegenwoordig worden patienten met opereerbare cutane, subcutane satellite of
in-transit metastasen en/of lymfeklier metastasen (stadium IIIB/C/D/IVM1a (AJCC
8)) voornamelijk geopereerd. Daarom gaat elke neo-adjuvante aanpak in deze
patienten categorie gepaard met belasting met de neo-adjuvante behandeling, die
anders niet gegeven zou worden. In dit geval is dat 4x een dosis intralesionaal
T-VEC, met een 100% kans op een bijwerking, maar meestal enkel grad 1/2 en grad
3 of hoger in een klein deel van de patienten. Daarbij 3 kuren nivolumab, met
grad 3/4 bijwerkingen in ongeveer 14% van de patienten. Daarnaast zijn er extra
bloedafnames om de bijwerkingen te bepalen en te kijken of de volgende kuur
veilig gegeven kan worden. Ook zijn er in deze studie extra tumor biopten
nodig. Gezien de hoge kans op relapse in deze patienten categorie (ongeveer
70-80% kans op relapse), elke neo-adjuvante aanpakken kan het risico op relapse
verlagen en van voordeel zijn voor de patienten, vergeleken met de resultaten
van de OpACIN en OpACIN-neo studies. Van tevoren kunnen we dit mogelijke
voordeel echter niet voorspellen.