Een gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo-gecontroleerd onderzoek naar de veiligheid en verdraagbaarheid van BMS-986259 bij patiënten gestabiliseerd tijdens een ziekenhuisopname voor acuut gedecompenseerd chronisch
hartfalen.

CV019-010 is een multicentrisch, fase 2A, dubbelblind onderzoek met volwassen
patiënten die kortgeleden met acuut gedecompenseerd hartfalen (ADHF) in het
ziekenhuis zijn opgenomen. In het onderzoek zal het effect worden geëvalueerd
van het onderzoeksmiddel BMS-986259 op de bloeddrukvoorvallen bij stabiele
patiënten die met hartfalen zijn gediagnosticeerd. Het onderzoek is
placebogecontroleerd. Patiënten worden overwogen voor deelname als ze reeds
medicamenteus stabiel zijn en vóór ontslag uit het ziekenhuis. Wereldwijd nemen
72 patiënten deel aan het onderzoek, ongeveer 6 daarvan komen uit Nederland.

De mondiale last door hartfalen (HF) is aanzienlijk. De wereldwijde prevalentie
wordt geschat op 26 miljoen. In de Verenigde Staten hebben naar schatting 6,5
miljoen mensen te kampen met hartfalen. Geschat wordt dat dit aantal tot het
jaar 2030 met ongeveer 46% zal toenemen. De mortaliteit na 12 maanden,
ongeacht de oorzaak, in de recente Europese gegevens voor in het ziekenhuis
opgenomen en stabiele ambulante HF-patiënten bedroeg respectievelijk 17% en 7%
en het percentage ziekenhuisopnames was respectievelijk 44% en 32%.

In de huidige behandelrichtlijnen worden HF-patiënten ingedeeld op basis van
ejectiefractie (EF):
1.) Hartfalen met een verminderde ejectiefractie (HFrEF) met een EF die lager
of gelijk is aan 40%. 2.) Hartfalen met ejectiefractie in het middenbereik
(HFmrEF) met een EF tussen 41% en 49% 3.) Hartfalen met een behouden
ejectiefractie (HFrEF) met een EF die hoger of gelijk is aan 50%.

De oorzaken van de pathofysiologie van hartfalen zijn uitermate complex en
divers.

Hoewel de huidige standaardbehandeling (bètablokkers,
angiotensineconverterend-enzymremmers en andere
renine-angiotensine-aldosteronsysteemremmers (RAAS-remmers), evenals minerale
corticoïd-receptorantagonisten) heeft geleid tot een daling van de
sterftecijfers bij patiënten met hartfalen met een verminderde ejectiefractie
(HFrEF), blijft de onbeantwoorde medische behoefte groot. Het algehele nut van
deze behandelingen wordt vaak beperkt door comorbiditeiten en ongewenste
effecten zoals nierziekte, hyperkaliëmie en hoge bloeddruk. Voor patiënten met
hartfalen met een behouden ejectiefractie (HFpEF) is er in een
placebogecontroleerd klinisch onderzoek nog geen behandeling geweest die de
sterftecijfers omlaag brengt.

Humane relaxine (H2-relaxine) is een peptidehormoon waarvan men denkt dat het,
althans voor een deel, verantwoordelijk is voor de vele fysiologische
aanpassingen die optreden tijdens zwangerschap bij de mens. Deze veranderingen
bestaan uit een toename van de algehele arteriële compliantie en een afname van
de totale systemische vasculaire weerstand (SVR). De nierbloedstroom (RBF) en
de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) nemen respectievelijk tot wel 80% en
50% toe.

In eerdere klinische onderzoeken werd aangetoond dat een kortwerkende
recombinante vorm van H2-relaxine (serelaxine), toegediend als een infuus,
vasodilatoire eigenschappen heeft en zowel de RBF als de geschatte GFR bij
patiënten met HF verbetert. In een groot klinisch fase 3-onderzoek bleek het
niet mogelijk om met serelaxine, wanneer dat als een kortdurende continue i.v.
infusie 48 uur lang werd toegediend, de klinische resultaten op lange termijn
bij patiënten met ADHF, vergeleken met placebo, te verbeteren. Hoewel deze
mislukking een tegenslag betekent voor de verdere ontwikkeling van nieuwe
therapeutica voor de behandeling van HF, kan uit de vele klinische proeven met
serelaxine worden geleerd dat chronische toediening van een therapeuticum met
een H2-relaxine-achtige werking (d.w.z. langer dan 48 uur) mogelijk van nut is
voor HF-patiënten. In een afzonderlijk dubbelblind en placebogecontroleerd
onderzoek waarin serelaxine als een continue 48 uur durende i.v. infusie aan
chronische HF-patiënten werd gegeven, werden voor serelaxine, vergeleken met
placebo, statistisch significante verhogingen in eGFR waargenomen. De
hemodynamische effecten van serelaxine werden ook bestudeerd in een
dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij patiënten die voor ADHF in het
ziekenhuis waren opgenomen. Wanneer serelaxine als een 20 uur durende i.v.
infusie werd gegeven, werden er al vroeg hemodynamische effecten gedetecteerd
(binnen 30 minuten). Deze werden gekenmerkt door statistisch significante
dalingen in pulmonale capillaire wiggedruk (PCWP) en pulmonale arteriële druk
(PAP), met een gelijktijdige afname van de SVR. De toediening van serelaxine
leidde ook tot verbetering van de nierfunctie en verminderde het circulerende
gehalte aan N-terminale pro-breinnatriuretische peptide (NT-proBNP), een
biomarker voor cardiale stress.

Omdat van kortdurende i.v. injecties geen blijvende effecten kunnen worden
verwacht, is er een noodzaak om een formulering van het peptidehormoon te
ontwikkelen dat chronische toediening mogelijk maakt. BMS-986259 is een
recombinante vorm van H2-relaxine met daarin een covalent aangehechte
vetzuurketen die zich bindt aan circulerend albumine om de halfwaardetijd ervan
te verlengen. Het heeft een farmacokinetisch (PK) profiel dat eenmaal daagse
toediening ondersteunt en een H2-relaxine-achtige werking vertoont. Het middel
is getest middels in vitro-cellulaire assays, alsook in vivo. Deze
werkingsgegevens, samen met de preklinische PK- en toxicologische gegevens,
duiden erop dat BMS-986259 veilig subcutaan kan worden toegediend. Voorlopige
gegevens van een lopend 'first in human' (FIH) onderzoek tonen ook aan dat
veilig subcutaan gebruik tot 14 dagen mogelijk is.

Dit onderzoek heeft tot doel om de effectiviteit van het onderzoeksmiddel
BMS-986259 te evalueren op bloeddrukvoorvallen bij stabiele deelnemers met de
diagnose hartfalen die met acuut gedecompenseerd hartfalen (ADHF) in het
ziekenhuis zijn opgenomen.

Dit is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2A-onderzoek
ter evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van het onderzoeksmiddel
BMS-986259 bij gestabiliseerde patiënten die voor acuut gedecompenseerd
hartfalen (ADHF) in het ziekenhuis zijn opgenomen. Het onderzoek kent een
screeningsperiode, een behandelperiode en een opvolgperiode.

De screeningsperiode kan 24 uur tot uiterlijk 8 dagen duren vanaf het moment
van melding op de spoedeisende hulp. Het tijdstip van melding wordt
gedefinieerd als het tijdstip van de eerste dosis i.v. diureticum in het
ziekenhuis.

Na ondertekening van het toestemmingsformulier en het voltooien van de
screeningtests voor bepaling van de geschiktheid, worden de patiënten die
geschikt zijn bevonden voor het onderzoek in een verhouding van 1:1
gerandomiseerd naar een van de volgende behandelgroepen:

Groep A
BMS-986259 (3 mg of 1 mg omlaag getitreerd als een subcutane injectie van 1
ml), dagelijks toegediend gedurende 14 dagen

Groep B
BMS-986259-placebo (subcutane injectie), dagelijks toegediend gedurende 14 dagen

De patiënten worden ten minste 24 uur en ten laatste 8 dagen na melding in het
ziekenhuis gerandomiseerd. Patiënten zullen pas minimaal 12 uur na de laatste
dosiswijziging van i.v. lisdiuretica met de behandeling beginnen. Bovendien
moet ten minste 24 uur zijn verstreken sinds de laatste dosis positieve
inotrope middelen en ten minste 12 uur sinds de laatste dosis i.v.
vasodilatatoren.

De randomisatie wordt verricht via een geautomatiseerde sorteerprocedure via
IVRS (een telefonisch computersysteem). Dit zorgt ervoor dat zowel de
behandelgroep als de placebogroep ten tijde van de analyse evenveel
proefpersonen bevatten, terwijl de integriteit van de randomisatie zelf
behouden blijft.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het risico van klinisch significante
hypotensie bij relaxine die is toegediend aan medisch gestabiliseerde patiënten
die voor ADHF in het ziekenhuis liggen, vooral bij patiënten met een
systolische bloeddruk (SBD) van minder dan 125 mmHg. Om deze reden zal in
eerste instantie een verklikkergroep met patiënten worden behandeld. Deze
patiënten moeten een SBD hebben die hoger of gelijk is aan 115 mmHg en minder
dan 130 mmHg om in aanmerking te komen. Zij zullen 1:1 worden gerandomiseerd
naar de dagelijkse ontvangst van een dosis subcutane relaxine of placebo van 3
mg. Nadat ongeveer 8 deelnemers de behandelperiode hebben afgerond, zal een
toetsingscommissie voor veiligheid de veiligheidsgegevens van deze
verklikkergroep beoordelen. De hoofdgroep zal bestaan uit patiënten met een SBD
die hoger dan of gelijk is aan 100 mg. Het aantal patiënten met een SBD die
hoger is dan 125 mmHg zal tot 48 patiënten worden gemaximeerd.

Er zullen ongeveer 72 deelnemers worden gerandomiseerd om ten minste 60
patiënten, op de laatste datum van het laatste patiëntbezoek, het onderzoek te
laten voltooien, uitgaande van een potentieel hoog uitvalpercentage vanwege de
lange behandelperiode.

Patiënten zullen na de eerste dosis van de behandeling minimaal 5 dagen in het
ziekenhuis worden behandeld. Als patiënten vóór het einde van de
onderzoeksbehandeling uit het ziekenhuis worden ontslagen, zullen zij de
bezoeken in een polikliniek of thuis afronden waar ze de rest van de
onderzoeksbehandeling zullen krijgen. Een thuisverpleegkundige of zorgverlener
zal dagelijks huisbezoeken afleggen.

Bij bepaalde bezoeken tijdens het hele onderzoek worden bij alle patiënten
verkennende bloedmonsters (bloedspiegels van onderzoeksmiddel en biomarkers)
afgenomen. De bloedspiegels van het onderzoeksmiddel worden gemeten om de
plasmaconcentratie op verschillende punten te beoordelen. Biomarkers zullen
worden verzameld om de biologische activiteiten en het werkingsmechanisme van
BMS-986259 verder te onderzoeken.

Tijdens de hele behandelperiode worden dagelijks, conform het protocol, de
vitale functies en bloeddruk gecontroleerd om de veiligheid van de patiënt te
monitoren en het effect van het onderzoeksmiddel op bloeddrukvoorvallen te
meten. Als de patiënt vóór het einde van de behandelperiode wordt ontslagen, is
de thuisverpleegkundige of zorgverlener verantwoordelijk voor het meten van de
bloeddruk vóór dosering, het toedienen van de onderzoeksbehandeling en het
verzamelen van bloedmonsters voor farmacokinetiek, immunogeniciteit en
biomarkers. Op dag 6 en dag 12 zal een thuisverpleegkundige een ambulante
bloeddrukmeter aanbrengen. Het apparaat zal gedurende 48 uur controlegegevens
over de bloeddruk verzamelen.

Patiënten komen op dag 8 en dag 14 van de behandelperiode voor ambulante
bezoeken naar het ziekenhuis. Tijdens deze bezoeken krijgen de patiënten naast
standaard bloed- en urinetests, metingen van vitale functies en toediening van
het onderzoeksmiddel tevens een lichamelijk onderzoek, een ECG en een meting
van hun lichaamsgewicht.

Patiënten wordt gevraagd op dag 1, dag 14 en dag 30 een vragenlijst in te
vullen over hoe ze zich voelen en welke symptomen ze hebben. Dit wordt de
Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) genoemd.

De behandeling wordt gestaakt als de proefpersoon zijn/haar toestemming
intrekt, als zijn/haar toestand verslechtert, als het niet langer veilig is
voor de proefpersoon om door te gaan met het onderzoek of als de opdrachtgever
besluit om de ontwikkeling van de onderzoeksmedicatie om welke reden dan ook
stop te zetten.

Het opvolgbezoek vindt 30 dagen (+/-2 dagen) na de eerste behandeldosis plaats.
Tijdens dit bezoek zullen de patiënten een ECG, bloed- en urinetests ondergaan
en wordt hen gevraagd de KCCQ af te ronden. In het geval dat de patiënt
antigeneesmiddelantilichamen ontwikkelt, zal hij/zij 3 maanden later teruggaan
naar het ziekenhuis voor een extra opvolgbezoek.

Om ervoor te zorgen dat de risico-batenbeoordeling voor deelnemers aan dit
onderzoek gunstig blijft, zal een interne toetsingscommissie voor veiligheid de
bloeddrukgegevens beoordelen nadat de verklikkergroep gereed is. De commissie
kan toegang vragen tot ongeblindeerde behandelcodes voor individuele
deelnemers. De commissie bestaat uit personen met veel ervaring in klinische
ontwikkeling die niet rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van het
onderzoek en die toezicht houden, waaronder (maar niet beperkt tot) een persoon
met ervaring in wereldwijde patiëntveiligheid, een statisticus en een ervaren
clinicus.

De patiënten zullen screeningtests en beoordelingen ondergaan om hun geschiktheid vast te stellen. Diegenen die voor deelname aan het onderzoek in aanmerking komen, worden in een verhouding van 1:1 gerandomiseerd naar de behandelgroep of de placebogecontroleerde groep: Groep A (behandelgroep) BMS-986259 (3 mg of 1 mg omlaag getitreerd als een subcutane injectie van 1 ml), dagelijks toegediend gedurende 14 dagen Groep B (controlegroep) BMS-986259 -placebo (subcutane injectie), dagelijks toegediend gedurende 14 dagen Patiënten in beide groepen zullen hetzelfde ondergaan als het gaat om evaluatieprocedures van het onderzoeksmiddel: bloed- en urineafname voor het controleren van de veiligheid, farmacokinetiek, immunogeniciteit en biomarkers, controle van vitale functies, ambulante bloeddrukmetingen en ECG. De patiënten wordt gevraagd om de KCCQ-vragenlijst in te vullen waarmee hun kwaliteit van leven en ziektesymptomen wordt vastgesteld. Na afloop van de behandelperiode gaan de patiënten op dag 30 (+/- 2 dagen) terug naar het ziekenhuis voor het opvolgbezoek.

Alleen patiënten die momenteel in het ziekenhuis zijn opgenomen voor acuut
gedecompenseerd hartfalen worden overwogen voor het onderzoek. De gemiddelde
verblijfsduur van patiënten met deze aandoening is 5 dagen. Patiënten kunnen
vanaf 24 uur en uiterlijk 8 dagen na melding op de spoedeisende hulp voor het
onderzoek worden overwogen en gescreend. Tijdens de screeningsperiode krijgen
de patiënten vragen over hun medische voorgeschiedenis, met inbegrip van
rookgeschiedenis en alcoholgebruik, etnische afkomst en medicijngebruik. Als
een patiënt toestemming geeft en geschikt is voor het onderzoek, blijft hij/zij
ten minste 5 dagen na aanvang met de onderzoeksbehandeling als intramurale
patiënt in het ziekenhuis. De volledige duur van de behandeling is 14 dagen.

Patiënten kunnen vanaf dag 6 van de behandelperiode uit het ziekenhuis worden
ontslagen om de 14-daagse behandeling thuis met hulp van de
thuisverpleegkundige voort te zetten. Als de patiënten vóór het einde van de
14-daagse behandelingsperiode worden ontslagen, krijgen zij de resterende
voorraad van de onderzoeksmedicatie om thuis in gekoelde omstandigheden te
bewaren. De patiënten moeten toestaan dat de verpleegkundigen of zorgverleners
de onderzoeksmedicatie dagelijks thuis toedienen via een onderhuidse injectie.
Patiënten moeten ook er ook mee instemmen dat thuisverpleegkundigen de
beoordelingen voor het onderzoek afronden. De tijdstippen van deze bezoeken
worden gebaseerd op het protocolschema, maar zullen in onderling overleg met
het onderzoekspersoneel en de patiënt worden afgesproken om te voorkomen dat de
patiënt en/of het personeel op ongepaste uren aanwezig zijn en om het ongemak
voor de patiënt tot een minimum te beperken. Patiënten zullen een redelijke
vergoeding krijgen van reiskosten die worden gemaakt voor het afleggen van
bezoeken.

Als deel van het onderzoek wordt van patiënten verwacht dat zij, ter controle
van de veiligheid, het ziekenhuis op dag 8 en 14 bezoeken voor een lichamelijk
onderzoek, bepaling van hun lichaamsgewicht, een ECG en een bloed- en
urinetest. Er worden voor onderzoeksdoeleinden ook bloedmonsters afgenomen. De
patiënten wordt gevraagd om een vragenlijst in te vullen over hun kwaliteit van
leven (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)).

Het aantal procedures dat tijdens dit onderzoek wordt uitgevoerd, ligt hoger
dan wat als gebruikelijk wordt gezien voor de zorgstandaard. De procedures
worden uitgevoerd door opgeleide medische professionals en er zal alles aan
worden gedaan om de risico*s voor of het ongemak van de patiënt te beperken.

De patiënten zullen op dag 6 en dag 12 een ambulante bloeddrukmeter moeten
dragen. Het apparaat wordt aangebracht en verwijderd door een
thuisverpleegkundige of een lid van het onderzoeksteam. Het apparaat zal
gegevens over ambulante systolische en diastolische bloeddrukmeting verzamelen
om de veranderingen in bloeddruk te vergelijken tussen de groep patiënten die
het onderzoeksmiddel krijgt en de groep die de placebo krijgt.

Het onderzoeksmiddel kan bijwerkingen geven. BMS-986259 wordt in dit onderzoek
voor het eerst aan patiënten met hartfalen toegediend. In een lopend fase
1-onderzoek was de toediening van BMS-986259 echter over het algemeen veilig en
werd deze goed verdragen bij toediening aan normale gezonde vrijwilligers. Om
een gunstige risico-batenbeoordeling voor deelnemers aan het onderzoek te
blijven waarborgen, wordt er een onafhankelijke toetsingscommissie voor
veiligheid ingesteld die toezicht houdt op aspecten van veiligheid en
werkzaamheid. Er worden trainingen in centra en aan onderzoekers gegeven over
het toedienen van BMS-986259 en behandelstrategieën van bijwerkingen.

BMS-986259 zou klinisch van nut kunnen zijn en de resultaten voor patiënten met
acuut hartfalen kunnen verbeteren. Net als voor alle experimentele
geneesmiddelen en klinische onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende
risico*s. De met het onderzoeksmiddel en procedure samenhangende risico*s
worden uitgebreid beschreven in het patiëntinformatieblad om te verzekeren dat
de patiënten volledig op de hoogte zijn voordat ze instemmen met deelname aan
het onderzoek. Als er nieuwe bevindingen uit dit of andere onderzoeken naar
voren komen die van invloed kunnen zijn op het besluit tot deelname van de
patiënt, zal de patiënt hierover onmiddellijk worden geïnformeerd.