Radiotherapie en anti-CTLA4 / PD-1 na falen van anti-PD-1-therapie bij gemetastaseerde NSCLC-patiënten

Slechts een minderheid van niet-kleincellige longkankerpatiënten (NSCLC) met
lage of negatieve PD-L1 heeft baat bij anti-PD-1-therapie. We stelden de
hypothese dat de combinatie van ipilimumab, nivolumab en radiotherapie met
gemiddelde dosis met 3x8Gy (IPI / NIVO / mRT) synergistisch zal werken door de
immuunactivatie te verbeteren, wat leidt tot een betere tumorcontrole. In deze
studie willen we bewijzen dat bij patiënten met lage en negatieve PD-L1-tumoren
na progressie op eerstelijns chemotherapie-pembrolizumab, behandeling met IPI /
NIVO / mRT veilig is, en dat het tumorreacties kan opwekken en uiteindelijk de
PFS en OS kan verbeteren.

Primair:
• om de veiligheid te beoordelen van het combineren van nivolumab, ipilimumab
en maximaal 3 fracties van gehypofractioneerde radiotherapie met gemiddelde
dosis (mRT) op meerdere tumorplaatsen (1 tot 4, waarbij minstens 1 site 24Gy
ontvangt)
• de effectiviteit onderzoeken van het combineren van IPI / NIVO / mRT qua
objective response rate (ORR) en disease control rate (DCR) (korte termijn)

Secundair:
• Evalueren van de ORR- en DCR-verschillen tussen tumoren met een lage PD-L1 en
met negatieve PD-L1-expressie na IPI / NIVO / mRT
• Evalueren van de effecten van IPI / NIVO / mRT op PFS en OS (lange termijn)

een single center, single arm, fase 1/2 studie. Deze studie heeft 2 delen; in
deel 1 zullen in totaal 22 patiënten worden geincludeerd en als ten minste 1
patiënt een 'objective response' heeft, gaat het onderzoek verder naar deel 2,
waarin nog meer patiënten zullen worden geincludeerd. Er zijn in totaal 30
beoordeelbare patiënten nodig.

In de eerste 6 weken zullen alle patiënten worden behandeld met de combinatie van ipilimumab (IPI, 1 mg / kg op dag 1), nivolumab (NIVO; 240 mg, q2w) en middelhoge dosis hypofractionele radiotherapie op meerdere locaties (met 8Gy-fracties op dagen) 8, 10 en 12). Na deze behandelingsperiode van 6 weken en als er geen ziekteprogressie wordt waargenomen, zullen de patiënten IPI (1 mg / kg, q6w) en NIVO (360 mg, q3w) voortzetten tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

De risico's zijn geassocieerd met feit dat dit een reële anti-tumorbehandeling
betreft met de daarbij horende bijwerkingen. In de literatuur zijn er geen
gegevens over toxiciteit en werkzaamheid voor deze triple combinatie met IPI /
NIVO / RT. Door gegevens uit de eerstelijnsbehandelingen te extrapoleren,
schatten we in dat de last en de risico's van deelname acceptabel zijn. De
combinatie van IPI / NIVO heeft vergelijkbare behandelingsgerelateerde
toxiciteit als chemotherapie in de 1e lijn. De combinatie van IPI / NIVO werkte
echter veel beter dan chemotherapie in de eerstelijnsomgeving, vooral bij de
PD-L1-negatieve tumoren. De veiligheid van de combinatie van IPI / NIVO met RT
is onbekend, maar voorlopige veiligheidsgegevens over IPI / NIVO-consolidatie
na chemoradiotherapie in NSCLC stadium 3 toonden aan dat de toxiciteit
beheersbaar was (Yan et al. 2019). Aan de andere kant, klinische studies die
immunotherapie combineerden met radiotherapie hebben bemoedigende resultaten
opgeleverd qua effectiviteit. Er is een potentiële immunologische synergie van
het combineren van anti-PD-1, anti-CTLA4 en radiotherapie voor het primen en
activeren van de effector T-cellen (Formenti et al.2018). Daarom verwachten we
dat patiënten klinisch voordeel zullen halen uit deelname aan deze studie. De
standaard tweedelijnsbehandeling zou buiten deze studie docetaxel zijn, welke
een vergelijkbaar toxiciteitsprofiel heeft met een responspercentage van
ongeveer 10%. We verwachten dus dat patiënten met een lage PD-L1 die niet
eerder op (enkelvoudige) immunotherapie reageerde, met deze
triple-immuun-combinatie wel een kans maken op een duurzame immuunrespons. Deze
behandeling is een alternatief op docetaxel wat maar een responskans van 10%
heeft en patienten kunnen bij onvoldoende werking van IPI/NIVO/RT nog steeds
over op docetaxel, in die zin worden ze niet 'onderbehandeld' door deel te
nemen aan dit onderzoek. De inzichten verkregen in het translationele deel van
deze studie zullen van groot belang zijn voor het ontwikkelen van nieuwe
strategieën in dit cohort van NSCLC-patiënten.