Multicenter open label fase II onderzoek met 1 arm naar de veiligheid en werkzaamheid van tisagenlecleucel bij kinderen en jongeren met een rijpe B-cel non-Hodgkin lymfoom (NHL) bij wie het is teruggekeerd of niet heeft gereageerd op de behandeling (BIANCA studie)

Lymfomen komen het meeste voor tussen het 10e en 20e levensjaar. De mediane
leeftijd bij diagnose is 10 jaar en 8 maanden. Lymfomen zijn zeldzaam bij hele
jonge kinderen (minder dan 1%). De incidentie stijgt met de leeftijd. Ongeveer
4, 14, 22 en 25% van maligniteiten is een lymfoom in de leeftijdsklassen van
respectievelijk 1-4, 5-9, 10-14 en 15-19 jaar.
Het non-Hodgkin lymfoom (NHL), een heterogene groep lymfoïde maligniteiten, is
de vierde meest gediagnostiseerde maligniteit bij kinderen.
Bij volwassenen is een NHL meestal van een lage of intermediaire graad. Bij
kinderen is het echter meestal een agressieve, slecht gedifferentieerde,
uitgebreide ziekte met in gevorderde stadia veelal ingroei buiten de
lymfeklieren, het beenmerg en het centrale zenuwstelsel. Tot het agressieve
rijpe B-cel NHL behoren het Burkitt lymfoom, het diffuse grote B-cel lymfoom en
het primair mediastinale grote B-cel lymfoom.
Kinderen met een pas gediagnostiseerd B-cel NHL zijn in overgrote meerderheid
te genezen. Ongeveer 80-90% geneest met de beschikbare standaardbehandelingen.
Een grote medische behoefte aan goede behandelopties bestaat er voor patiënten
met een recidief van of een onvoldoende op therapie reagerend rijp B-cel NHL.
De bestaande behandelingen, inclusief stamceltransplantatie, behandelingen
gebaseerd op rituximab en intensieve chemotherapie bieden beperkte klinische
winst. Er is geen geaccepteerde standaardbehandeling. Voor deze patiëntengroep
zijn de vooruitzichten slecht, met een 5 jaars overleving van 10-30%.
Tisagenlecleucel, dat in de VS op de markt gebracht wordt onder de naam
Kymriah, is een behandeling waarbij de eigen T-cellen gebruikt worden voor de
bestrijding van de B-ALL. T-cellen van een patiënt met B-ALL worden verwijderd
(leukaferese) en genetisch gemodificeerd om een specifieke T-cel receptor te
maken die op de maligniteit reageert, waarna de T-cellen weer aan het lichaam
van de patiënt worden teruggegeven. De gemodificeerde T-cellen richten zich
tegen een eiwit dat CD19 heet en dat in zowel zieke als gezonde B-cellen
aanwezig is.
Tisagenlecleucel is een uitvinding van de universiteit van Pennsylvania.
Novartis heeft de ontwikkeling voltooid. In 2017 heeft de FDA tisagenlecleucel
goedgekeurd voor onvoldoende op behandeling reagerende of gerecidiveerde B-cel
acute lymfatische leukemie bij kinderen en jonge volwassenen en voor het
onvoldoende op behandeling reagerend of een teruggekeerd diffuus groot B-cellig
lymfoom voor volwassenen. Het was de eerste keer dat de FDA een behandeling
goedkeurde, waarin een gentherapiestap is opgenomen.
Tisagenlecleucel wordt als monotherapie toegediend.

Primair:
Beoordeling (door de onderzoeker) van de werkzaamheid van tisagenlecleucel
behandeling, gemeten aan het totale responspercentage (ORR) door de onderzoeker.
Secundair: Responsduur, eventvrije overleving, recidiefvrije overleving, totale
overleving, veiligheid, kinetiek, immunogeniciteit, % proefpersonen dat een
transplantatie nodig heeft, potentieel voorspellende modellen voor het
cytokinevrijgifte syndroom.

Open-label, multicenter, fase II studie met 1 arm naar de werkzaamheid en
veiligheid van tisagenlecleucel bij kinderen en jongeren tot 25 jaar met een
CD19-positief gerecidiveerd of refractair rijpe B-cel NHL. Achtereenvolgens
doorloopt de proefpersoon de volgende studiefasen: (pre)screeningsfase,
pre-behandelingsfase, behandel- en vervolgfase.
Voor de geplande datum van het tisagenlecleucel infuus: chemotherapie voor
lymfodepletie (fludarabine, cyclofosfamide) (behalve bij een significante
cytopenie), zie protocol hoofdstuk 6.1.5.2 voor details.
Leukaferese, genetische modificatie van T-cellen en teruggave van de
gemodificeerde T-cellen aan het lichaam van de proefpersoon (tisagenlecleucel
infuus).
Op de 29e dag na het tisagenlecleucel infuus wordt de werkzaamheid beoordeeld
en daarna elke 3 maanden gedurende het 1e jaar, elke 6 maanden gedurende het 2e
jaar en daarna jaarlijks tot het einde van de studie.
De studie is klaar als de laatste proefpersoon het 2e studiejaar heeft
volbracht.
Er is een apart vervolg op de studie gepland met speciale focus op de
veiligheid op de lange termijn van de lentivirale vector.
Ca. 35 proefpersonen in te sluiten.

Behandeling met 1 tisagenlecleucel infuus.

Risico: Bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie.
Belasting:
Screening 4 weken, inclusief leukaferese
Chemotherapie voor lymfodepletie: fludarabine i.v. en cyclofosfamide i.v. of
cytarabine i.v. en etoposide i.v.
Behandeling: 1 tisagenlecleucel infuus (premedicatie: acetaminofen of
paracetamol plus antihistaminicum).
Studieprocedures (gebaseerd op studieduur van 2 jaar):
Lichamelijk onderzoek: 15.
Bloedonderzoek: 17 (5-30 ml).
Beenmergonderzoek: 1.
Lumbaalpunctie:1.
Tumorbiopsie: 1-2. (in geval van Burkitt leukemie 7)
Zwangerschapstest (indien relevant): 8.
Pulsoximetrie: 2.
ECG: 2.
Echocardiografie/MUGA: 1.
CT/MRI scan(s): 9.
Tanner stagering (tot 18 jaar, tot Tanner stage 5): 4.